第四章新药的稳定性研究.

第四章新药的稳定性研究李凤姣程萌萌李金金林翠洁赵阳阳稳定性的含义及目的•药物稳定性的含义：药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质，有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。•稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性质在不同环境条件（温度、湿度、光线等）的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据以保证临床用药安全第一节稳定性研究内容一、影响因素试验二、加速试验三、长期试验四、上市后的稳定性研究五、稳定性重点考察项目一、影响因素试验作用:（1）了解药物固有的稳定性；（2）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性；（3）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件；（4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据；（5）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。一、影响因素试验类别：•高温、高湿、光照；•冻融试验、配伍试验、低温、低湿试验；•PH值、氧、等。从不同的角度、不同的层面考察药物的稳定性。一、影响因素试验试验方法原料药：置适宜的容器中（称量瓶或培养皿），摊成≤5MM的薄层，疏松原料药摊成≤10MM的薄层；制剂：先采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层；若试验结果不明确应加试2个批号的产品；一、影响因素试验试验方法1.高温试验：60℃10天；第5、10天样；发生显著性变化：40℃进行试验；若60℃无显著变化，则不用进行40℃试验。2.高湿试验：恒湿密闭容器；25℃、RH90%±5%、放置10天，第5天、10天取样；需进行吸湿增重试验；吸湿增重5%以上：25℃、RH75%±5%；液体制剂不进行此项试验；恒湿条件：NaCL饱和溶液\KNO３饱和溶液3.光照试验：照度4500Lx±500Lx、放置10天，第5天、10天取样。一、影响因素试验影响因素试验其他方法：对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等）需进行低温或冻融试验；药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以下进行冻融试验。二、加速试验在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。二、加速试验•条件：40℃±2℃、RH75%±5%；•时间：6个月；0、1、2、3、6个月末取样检测；•如在6个月内试验不符合要求或发生显著变化，则应在30℃±2℃、RH65%±5%同法进行6个月试验。二、加速试验•对采用不可透过性包装的含有水性介持的制剂，如溶液剂、注射剂的稳定性研究可不要求相对湿度；•对采用半通透性的容器包装的药物，如塑料软袋注射液、塑料瓶装滴眼液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20%±5%的条件下进行。二、加速试验•常用的塑料软袋因自身性质的原因，具有一定的透水透气能力，与外界进行水气交换，从而导致容器内药液体积的减少和浓度的升高，不利于临床安全合理用药。•稳定性研究中在低湿度条件下进行，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止溶剂及其蒸气外逸的能力，从而验证包装对药品的保护能力。•对不可透过性的包装药品采用外界高湿度以加大包材内外的蒸气压差距从而验证其对水气等的隔绝能力。二、加速试验•乳剂、软膏剂、栓剂、泡腾片等直接用30℃±2℃、RH65%±5%的条件进行试验；•对温度敏感的药物（需在冰箱4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60%±5%的条件进行试验；•需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。三、长期试验•长期试验是在接近上市药品规定实际贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。三、长期试验•条件：25℃±2℃、RH60%±10%（也可在常温条件下）；•取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末一次；•对温度敏感药物在6℃±2℃；•对采用半通透性的容器包装的药物制剂25℃±2℃、RH40%±10%。四、上市后的稳定性研究在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。五、稳定性重点考察项目稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。五、稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度胶囊剂外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。软胶囊要检查内容物注射剂外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质(乳膏还应检查有无分层现象)眼膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质滴眼剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质如为混悬型，还应考察粒度、再分散性丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度第二节稳定性研究的结果评价一、贮存条件的确定二、包装材料／容器的确定三、有效期的确定一、贮存条件的确定•一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。二、包装材料／容器的确定•一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。二、包装材料／容器的确定对样品包装的要求1.药物制剂应在影响因素试验结果的基础上选择合适的包装；影响因素试验时是否带包装应基于试验的目的，一般先采用不带包装进行试验。2.加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致；3.原料药采用模拟小包装，所用材料应与大包装一致；4.已有国家标准药品的包装材料可在分析已上市产品包装材料的特点、与主要成分的相容性等基础选择与拟上市产品相同的包装材料。药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。三、有效期的确定三、有效期的确定确定有效期时应注意的问题•1.至少对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同规模样品的试验数据；•2.进行稳定性试验数据分析时，应对可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异。对小试、中试、和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要。如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异；•3.因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据当地或拟销售地区气候条件；稳定性研究报告的一般内容1.供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次的批产量；2.各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等，应明确包装系统的状态，如包材类型、形状和颜色3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求；稳定性研究报告的一般内容4.在研究起始和试验中间各个取样点获得的实际分析数据，以表格的方式提交，并附相应图谱，包括所有可能的含量测定和有关物质图谱。5.检测结果应如实申报数据，不宜采用“符合规定”等表述。检测结果应该用含有效成分标示量的百分数或每个制剂单位有效成分量，如㎎，µｇ，ｇ等表述，并给出与开始时间的检测结果的百分比。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差；6.应对试验结果进行分析并得出初步的结论。总结•药物的稳定性试验主要包括影响因素试验、加速试验、药品上市后的稳定性试验，主要考察不同阶段药物性质随温度、湿度、光照等条件改变时的变化规律，为保证药物质量提供科学依据。