第四章注射剂和滴眼剂.

第四章注射剂和滴眼剂第四章注射剂和滴眼剂第一节概述注射剂的定义注射剂的分类注射剂的特点注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。•溶液型注射剂•乳剂型注射剂•混悬型注射剂•注射用无菌粉末•注射用浓溶液优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高第四章注射剂和滴眼剂中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂。注射剂由药物、附加剂、溶剂及特制的容器组成。第四章注射剂和滴眼剂粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第四章注射剂和滴眼剂注射剂给药途径1、皮下注射；2、皮内注射；3、肌内注射；4、静脉注射；5、脊椎腔注射；6、穴位注射第四章注射剂和滴眼剂注射剂质量要求除主药含量测定外，还应符合下列质量要求：1、无菌；2、无热原；3、澄明度；4、安全性；5、渗透压；6、pH值；7、稳定性；8、其他第四章注射剂和滴眼剂中药注射剂发展概况中药注射剂最早出现在20世纪30年代，首创成功柴胡注射剂治疗流行性感冒；50～60年代，有20多个品种研制成功；由于中药及其复方原料成分较复杂，多采用水醇法或醇水法制备，药液中往往多种成分并存，杂质难以除尽，对澄明度、稳定性和临床疗效影响很大。第四章注射剂和滴眼剂第二节热原定义组成热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。第四章注射剂和滴眼剂热原的性质：耐热性/180℃-2h、250℃-30min、650℃-1min滤过性/约1~5nm，超滤设备滤除水溶性/分子状态不挥发性/但可随水蒸气蒸馏带入注射用水中其他/能被活性炭吸附，能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏第四章注射剂和滴眼剂注射剂污染热原的途径：1、由溶剂带入/蒸馏操作不当、注射用水储存不当或过久2、由原辅料带入/包装损坏、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、装置等带入4、由制备过程带入/空气、环境、人员卫生，操作时间过长，产品灭菌不及时等5、由储存中带入/密闭不合格6、由使用过程带入/输液器、注射针筒针头、配药器具，配药环境、操作、用品、混入的其他药品第四章注射剂和滴眼剂除去热原的方法：1、除去药液或溶剂中热原方法（1）蒸馏法（2）吸附法（3）凝胶滤过法（4）超滤法（5）反渗透法（6）离子交换法2、除去容器上热原方法（1）高温法（2）酸碱法（3）环氧乙烷气体杀灭法第四章注射剂和滴眼剂二、热原检查方法1．热原检查法家兔法检查灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。不适用于生产过程中的质量监控2．细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。适用于生产过程中的热原控制第十章注射剂和眼用溶液剂第三节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用溶剂◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水1.质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质（安全）第十章注射剂和眼用溶液剂2.注射用水制备方法工艺流程（1）原水处理自来水处理成为纯化水方法A.离子交换法B.电渗析法C.反渗透法原水纯化水注射剂用水第十章注射剂和眼用溶液剂混合树脂床串联第十章注射剂和眼用溶液剂（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。小量生产塔式蒸馏水器大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器第十章注射剂和眼用溶液剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔第十章注射剂和眼用溶液剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器第十章注射剂和眼用溶液剂3注射用水的收集与贮存（1）初馏液不要（2）检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集（3）可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或于4oC以下无菌状态下贮存（4）12小时内用完第十章注射剂和眼用溶液剂◆注射用油一般植物油含有少量游离脂肪酸、色素和植物蛋白等，在贮存过程中，受到空气、阳光和微生物影响，易引起酸败变质，必须采用适当方法进行精制。常见处理方法有：（1）中和植物油中的游离脂肪酸一般在蒸汽夹层锅中将油加热至30oC~50oC，测定油酸值，加入适量氢氧化钾（钠），中和游离脂肪酸，继续升温至60oC～70oC，搅拌半小时，至油与肥皂颗粒分开，静置6～8h，滤过。（2）除臭上述滤过澄清的油，直接通蒸汽3～6h，使油的臭味随蒸汽挥发，将油于分液器分去水层。第十章注射剂和眼用溶液剂◆注射用油（3）脱水除臭后的油加入3％～5％的无水氯化钙或无水硫酸钠脱水，放置24h，滤除脱水剂。（4）脱色脱水后的油，加热至50oC，再加油量8％～10％的酸性陶土（或0.5%活性炭），继续加热至80oC～90oC，搅拌30min，趁热滤过。（5）灭菌经精制处理后的油，在150oC～160oC干热灭菌1～2h，备用。第十章注射剂和眼用溶液剂常用的注射用油大豆油：酸值不大于0.1碘值为126--140皂化值188--195相对密度0.916--0.922折光率1.472--1.476第十章注射剂和眼用溶液剂◆其他注射用溶剂1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG4002.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯第十章注射剂和眼用溶液剂二、注射用附加剂1、抗氧剂2、抑菌剂3、局部止痛剂4、pH调节剂5、等渗调节剂6、其他附加剂第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂附加剂的主要作用：•增加药物的理化稳定性；•增加主药的溶解度；•抑制微生物生长；•减轻疼痛或对组织的刺激性等。第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素E0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液静脉与闹池内、硬膜外、椎管内用注射剂，一次注射量超过15ml的注射液第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的局部止痛剂类型常用局部止痛剂常用浓度（％）醇类苯甲醇1～2三氯叔丁醇0.3～0.5局麻药盐酸普鲁卡因1利多卡因0.5～1第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22，0.8酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：4~9；大剂量静脉注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4第十章注射剂和眼用溶液剂渗透压调节剂1、定义•等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。•等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。•溶液中质点数相等者为等渗。•注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有0.9%氯化钠、5％葡萄糖渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法第十章注射剂和眼用溶液剂ba52.0wEWVX009.01、冰点降低数据法2、氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示第十章注射剂和眼用溶液剂配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）解：1.利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b＝(0.52－0.12·2)/0.58＝0.48g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g【课堂讨论】第十章注射剂和眼用溶液剂Vc注射液•维生素C104g•EDTA-2Na0.05g•碳酸氢钠49.0g•亚硫酸钠2.0g•注射用水加至1000ml处方分析主药金属螯合剂PH调节剂抗氧剂第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的其他附加剂类别名称常用浓度（％）增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3聚维酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯800.04～4.0脱氧胆酸钠0.21普朗尼克F－680.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75填充剂乳糖1～8甘氨酸1～2保护剂蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麦芽糖2～5人血白蛋白0.2～2第四节灭菌法灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术基本概念一、无菌制剂的分类药物制剂规定无菌制剂：不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：限定染菌的种类与数量。无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法1.干热灭菌法系指在高温干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：160~170℃灭菌2~4h；180~200℃灭菌0.5~1h250℃灭菌45minSAL10-6火焰灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法1、火焰灭菌法系指火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。物理灭菌法干热灭菌法2、干热空气灭菌法用高温干热空气灭菌的方法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。物理灭菌法2.湿热灭菌法系指用高压饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。最可靠的湿热灭菌法湿热灭菌法灭菌温度（蒸气表压）和时间：115℃(67kPa)、30min；121℃(97kPa)、20min；126℃(139kPa)、15minSAL10-6热压灭菌法湿热灭菌法流通蒸