第四节血管紧张素转化酶抑制剂-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

1第四节血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists2主要学习内容一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*,Captopril二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦,Losartan3一、血管紧张素转化酶抑制剂ACEIAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI4ACE抑制剂根据ACE活性部位的化学结构而设计抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物全国高血压日:10月8日5血压调节机制中的两种蛋白水解酶血管紧张肽原酶(肾素)血管紧张肽转化酶(ACE)内源性产生高血压物质--血管紧张肽II（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）6血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的血管紧张素IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素IAng.I肾素血管紧张素转化酶(ACE)453个氨基酸,糖蛋白无活性的10肽活性的8肽7血管紧张肽II血管紧张肽II的形成过程蛇毒8血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加血容量血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II9血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40~50倍10-7的稀释液仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe10血管紧张素转化酶即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽酶11ACE对血压的调节作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素IAng.I肾素血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素II受体拮抗剂AngII受体血压升高12一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）--普利--pril13卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸HSNHOOHO14结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)NCOOHCOCHCH3CH2SH1123巯甲丙脯酸CaptoprilHSNOOHOH两个手性碳(S，S)15发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计发现具有偶然性：MiguelOndetti博士16发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效，免疫反应色-丙-脯苯丙-丙-脯巴西毒蛇17发现临床试用SQ20881(替普罗肽)有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用NNSHSH•特异性抑制剂•但毒性极大18羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷•双电荷酶抑制剂19血管紧张肽转化酶抑制剂的发现研究发现:ACE是一种含锌二肽外切酶与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）20羧肽酶A水解多肽链的C-端氨基酸作用机制ACE水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制合成双电荷酶抑制剂21假想的结合方式22血管紧张肽转化酶抑制剂的发现70年代，发现L—苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂由此设计ACE抑制剂分子模型－－琥珀酰氨基酸ACE天然多肽抑制剂（如蛇毒）,Ｃ－端氨基酸均为脯氨酸系统研究的第一个化合物：琥珀酰脯氨酸NOOOOOOOOOL—苄基琥珀酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱23发现合成系列衍生物，研究构效关系高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍NHOOHOHOONOOOOO24引入巯基的作用ACE酶有Zn2+,巯基对Zn2+亲和力大于羧基HSNOOHONHOOHOHOO25血管紧张肽转化酶抑制剂的发现结构改造，发现Captopril－－非多肽类口服抗高血压药1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸NCOOHSHOCH3NOOOOO琥珀酰脯氨酸卡托普利(1981年美国批准)活性超过替普罗肽26Captopril的结构剖析ZincBindingMoietyAmindMoietyCationic-bindingMoietyMoietyAminoacidHSNHOOHOMoietyAlkanoyl27Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1'S2'酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合28Captopril的合成OHOSOHOO(R,S)SClOO(R,S)CH3COSHSOCl2(R,S)NHOOHHNOOHSNOHO(S)OOHNHSOOH(S)OH-OOHNHHSHO拆分巯基保护去保护酰化29Captopril的生物合成法CO2H皱落假丝酵母CO2HHOSOCl2NCO2HNaOHClONCO2HNaSHHSONCO2HS-卡托普利(SS)传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分30药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II31不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关HSNHOOHO32Captopril的构效关系HSNHOOHO换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代引入双键后，成平面环，保持活性引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高33常用的ACE抑制剂NNOCH3OOCH3COOHHHCHCCOOHCOOH依那普利,Enalapril有旋光性，不含巯基的前药赖诺普利Lisinopril，有旋光性，两性化合物HNNOCH3HOOCCOOHNH2H2ONCOOHCOCHCH3CH2SH1123卡托普利CaptoprilH234苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯丁酸-丙氨酸-脯氨酸巯基换成羧基增加氨基NHNHOHOOHOONHNHOOOHOOHSNHOOHO•成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收HNOONOOOHBenazepril（1990，瑞士）P16935赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性强、口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄NHNHOHONH2OHOONHNHOHOOHOO36福辛普利（Fosinpril）含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn++结合在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性NOHOOPOOOHO3738二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II39氯沙坦洛沙坦LosartanNNNNNOHClNH40结构与化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇4NNNNNNOHCl25141'2'5H41发现开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）（Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）42发现-肽的模拟（SAR-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）43发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物体外能拮抗血管紧张素II的受体选择性较好、作用很弱NNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物44发现作用弱，但选择性好（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）45发现-结构改造找到可以口服，高活性的Losartan（1995）4NNNNNNOHCl25141'2'5HNNClO2NOO-Na+Losartan1988年发现联苯四唑可以阻滞AT146作用第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压抗心肌肥厚抗心衰利尿作用4NNNNNNOHCl25141'2'5HLosartan47作用特点Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用体内t1/25.7hr代谢物也有抗高血压活性4NNNNNNOHCl25141'2'5H-COOH48总结血管紧张素II受体拮抗剂直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用ACE抑制剂减少血液的AngII分子数量49主要学习内容重点药物卡托普利,Captopril氯沙坦,Losartan血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂NNNNNOHClNHHSNHOOHO