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第四讲真菌毒素真菌毒素•真菌毒素（Mycotoxin）是真菌产生的次级代谢产物，目前已知有200多种不同的真菌毒素。•对人类危害大的真菌毒素，它们一般同时具有毒性强和污染频率高的特点，其中包括黄曲霉毒素，赭（棕）曲霉毒素；等。真菌毒素的危害•根据作用的靶组织分类，真菌毒素可分为肝脏毒、肾脏毒、心脏毒、造血器官毒等。人或动物摄入被真菌毒素污染的农、畜产品，或通过吸入及皮肤接触真菌毒素可引发多种中毒症状。如致幻，催吐，出血症，皮炎，中枢神经受损，甚至死亡。•动物试验和流行病学的调查结果还证实，许多真菌毒素还可在体内积累后产生致癌、致畸、致突变、类激素中毒，白细胞缺乏症等，对机体造成永久性损害。我国真菌毒素中毒情况据不完全统计，自1972年至1987年，我国北方地区13个省发生食用变质甘蔗中毒病案825例，死亡78人，其中河北乐亭一次中毒死亡8人，而且相当比例的重病人遗留终生残疾。经研究证实是节菱孢产生的三硝基丙酸中毒。黄曲霉毒素B1•黄曲霉毒素B1是二氢呋喃氧杂萘邻酮的衍生物。即含有一个双呋喃环和一个氧杂萘邻酮（香豆素）。前者为基本毒性结构，后者与致癌有关。T－2毒素•T－2毒素为剧毒（猪静注LD50=1.2mg/kg）,具有明显的细胞毒,而且是体内蛋白质合成的抑制剂,有致畸性和致突变性。中毒后呕吐，腹泻，严重时损伤造血组织。玉米赤霉烯酮（ZEN，F－2）•玉米赤霉烯酮是另外一种从赤霉病麦中分离出来的真菌毒素（化学名称为6－（10－羟基－6－氧基碳烯基）－β－雷锁酸－μ－内酯，分子量为318），主要污染小麦、大米、玉米、荞麦等谷物，是一种生殖系统毒素，有强烈致畸作用。赭曲霉毒素A（OA）•赭曲霉毒素A（OA）主要表现为很强的肾脏毒（大鼠经口LD50=20mg/kg）并有致畸性和致癌性，污染的谷物主要为麦类及玉米。黄曲霉毒素M1（AFM1）•黄曲霉毒素M1（AFM1）是AFB1经动物代谢产生的衍生物，可以从内脏、尿和乳汁中测出。尿或乳汁中排出的AFM1的量约为摄入AFB1量的1％。AFM1的毒性（鸭雏经口LD50≈0.32mg/kg）仅次于AFB1，致癌性也相似。因此乳及乳制品中AFM1的污染控制是食品卫生工作的重要环节。我国规定牛乳中AFM1的含量不得超过0.5μg/kg，杂色曲霉素和展青霉素•杂色曲霉素（柄曲霉素，分子量324）是一种很强的肝及肾脏毒素。可导致胆管癌和肝癌，有致突变性，但对食品的污染频率较低。•展青霉素（PTL）有致癌性，也有致畸、致突变作用，在水果制品中的污染较为严重。串珠镰刀菌素（MF）•串珠镰刀菌素（MF）属剧毒物，有很强的心脏毒，中毒死亡后可见心肌坏死性病变，近年研究表明该毒素可能是克山病主因。串珠镰刀菌广泛污染粮食作物，其中对玉米的污染率较高。Poisonousmushroom2005年，江西赣县村民死亡事件调查：毒蘑菇害死8人。蘑菇中毒病例分成6种类型•（1）胃肠中毒型：通常的中毒症状是强烈恶心、呕吐，腹痛、腹泻等，毒粉褶菌、臭黄菇和毛头乳菇，黄粘盖牛肝菌和粉红枝瑚菌等毒蘑菇可引起此类型中毒，已知有80余种。（2）神经精神型：已知有60余种。中毒症状是精神兴奋，精神错乱或精神抑制等神经性症状。如毒蝇鹅膏菌、半卵形斑褶菇中毒后可引起幻觉反应。（3）溶血型：主要症状是在1-2天内发生溶血性贫血，症状是突然寒战，发热，腹疼头疼，腰背肢体疼，面色苍白，恶心，呕吐全身虚弱无力，烦躁不安和气促。此类中毒症状主要由鹿花菌引起。•（4）肝脏损害型：引起这类中毒有关的种约20余种。除上述已提到含毒肽、毒伞肽的种类外，如环柄菇属的某些种。（5）呼吸与循环衰竭型：引起这种类型的毒蘑菇主要是亚稀褶黑菇。死亡率较高。（6）光过敏性皮炎型：我国目前发现引起此类症状的是叶状耳盘菌。毒蘑菇的特征•1、形状奇怪，颜色鲜艳；•2、菌盖上生有刺疣、鳞片等；菌柄上同时有菌托；•3、嗅有臭味，无菌香味；味道辛辣、极苦。•4、菌体受伤后伤口变色，汁液浑浊；•5、菌柄不生蛆，不生虫，鸟兽不食；•6、生于阴暗、潮湿污秽的地方；•7、与葱、蒜、大米、银器等共煮呈乌黑色。•8、毒素成分：毒蘑菇碱、毒蘑菇溶血素、毒肽等。CyclopeptideContainingMushrooms•含这类毒素最常见的毒蘑菇是鳞柄白毒鹅膏Amanitavirosa和条纹毒鹅膏Amanitaphalloides。前者也被称为“致命小天使（destroyingangel）”，后者被称为“死亡菌盖（deathcap）”。其它属的也有个别种含有此类毒素。~mflorian/mycology/fungi/amanphal.html鳞柄白毒鹅膏Amanitavirosa“致命小天使（destroyingangel）”鹅膏毒环肽（Amanitins）•这类毒素很小剂量就可致人于死命（LD500.1mg/kg），比氰化物的毒性还大数十倍。•鹅膏毒环肽（Amanitins）直接侵犯细胞核，与RNA聚合酶II结合，导致RNA及蛋白合成停止，迅速损坏肠、肾和肝。糟糕的是这种损坏不可逆转，至今还无解毒剂可解。含8个氨基酸的Amatoxin或Amanitins含7个氨基酸的Phalloidin处理这类蘑菇中毒病人一般步骤•（1）.从体内除去毒素；（2）.增加排泄；（3）.维持各大系统功能。早期发现中毒时，迅速进行催吐、灌胃。如果发现晚时，采用血液清洗技术•：（1）.血液透析（Haemodialysis），即血液通过半透膜透析循环；•（2）.血液灌流（Haemoperfusion），即血液通过活性碳循环；•（3）.血液分离（Apheresis），即血液通过离心，分离保留主要成分：血浆、红细胞、白细胞、血小板，弃去含有毒剂的成分。增加排泄主要通过静脉补液、适当使用利尿剂。仔细检查控制电解质和体液平衡。治疗过程中控制电解质和体液平衡，并用青霉素。尽管这些蘑菇的毒素对人类如此大的毒性，然而，有意思的是有些食菌果蝇（Drosophilaspp.）却以这些巨毒的蘑菇为食物，却一点也不受到损害。Symptoms•Usuallynotbefore6-12hours•Includeprofuse,waterydiarrhea（腹泻）,andgastroenteritis（肠胃炎）at12-24hours;transientimprovement•1-6dayslater;hepatic（肝）,renal（肾）andattimespancreatic（胰腺）toxicityanddeath。•Toxinisheat-stable,insolubleinwaterandlosesactivityveryslowlyoveryears•Mortality（死亡率）relatedtoageanddose0.1mg/kgislethal•Childrenaremoresusceptible•Toxicityofalpha-aminitinisthroughinterferencewithRNApolymeraseII,preventsthetranscriptionofDNA•Phalotoxinsarerapid-actingandinterruptactinpolymerization,impaircellmembranefunction,haslimitedabsorption.Therapy•Continuousgastrointestinalcharcoallavage（用活性炭灌洗肠胃）todecontaminate(theoretically,uptofivedays)•Watchforalteredmental（精神的）statusduetohypoglycemia（低血糖）•Supportivetherapy（支撑治疗）Antidotes（解毒剂）•Penicillindisplacesamatoxinfromplasmaprotein-bindingsites•Mayinhibitpenetrationofamatoxinintohepatocytes（肝细胞）；•Dosesof300,000to1,000,000unitsbenzyl（苄基）penicillindaily•N-acetylcysteine（乙酰半胱氨酸）maybehelpfulasinanypatientwithliverinjuryOtherAntidotes•Thiocticacid(alpha-lipoicacid)•Silibinin(extractofsilymarinfromSilybummarianum)•Cimetidine（甲氰咪胍）maybehepatoprotective.•Considerlivertransplantation（移植）earlyPriortogradeIIIhepaticencephalopathy（脑疾）)Monomethylhydrazine（单甲基肼）-ContainingMushrooms•羊肚菌（Morchellaesculenta）是一种非常美味的食用菌，羊肚菌、牛排加上红葡萄酒确实是一顿令人难忘的佳肴。然而，一种看上去很象羊肚菌的蘑菇鹿花菌（Gyromitraesculenta）却是很毒的。单甲基肼毒素（monomethylhydrazine,MMH）•该菌含有的毒素被称为鹿花菌素（gyromitrin），这个化合物水解就变成单甲基肼（MMH）。这种毒素的致死量范围很狭窄，要么没有反应，要么就是致死剂量。有些人可能吃这种菌子几次都没有事，但不知不觉中一次过量，就会送命。有报道是吃的人没有事，而烹调的人却中毒了。这可能是因为MMH的沸点只有87.5°C，烹调时加热使该毒性成分挥发，蒸汽使烹调人中毒。单甲基肼毒素和丝膜菌毒素（Orellanine）中毒症状•中毒症状发生在取食后2-12小时，典型的出现在6-8小时后。恶心、呕吐、腹泻、腹痛，随后昏迷、肌肉失去控制、发烧。严重时出现黄胆、抽搐，2-7天后死亡。该毒素溶血，对中枢神经系统有毒性，侵犯胃肠道，损坏肝脏。血液中高铁血红蛋白和游离血红蛋白升高，胆红素和肝脏酶水平升高，血糖下降。抢救方案•盐酸吡哆醇（pyridoxinehydrochloride）作为MMH的选择性拮抗剂可用来解毒。同时要注意监测病人的血糖、肝肾功能、游离血红蛋白水平，补充葡萄糖、利尿。严重情况下需要进行血液透析和其它辅助措施。•Associatedwithmortality（死亡率）of40%•IncludeG.californica,G.brunnea,G.esculenta•Toxicityisduetogyromitrin（鹿花菌素）whichismetabolizedtomonomethylhydrazine•Thismetabolitereactswithpyridoxine（VB6)resultingininhibitionofpyridoxalphosphate-relatedenzymaticreactionsSymptoms•Headache,nausea(恶心）,vomiting（呕吐）,seizures（痉挛）,andhepatorenalfailure（肝肾坏死）•Symptomsoccur6-10hoursafteringestion•Toxinmaybeeliminatedwithcooking（亨饪）butinhalation（吸入）ofcookingfumes（气味）maycausepoisoning（中毒）Therapy•Pyridoxine（VB6）,indoseof25mg/kgGlutamateGlutamicAcidGABA（γ-氨基丁酸）Pyridoxal5'phosphateMuscarine（蕈毒碱）-ContainingMushrooms•主要存在于杯伞属（Clit