第六章循环系统药物

第六章循环系统药物Circulatorysystemagents•高血压病是指病因尚未明确，以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的一种独立疾病。高血压高血压舒张压收缩压正常60－9090－140一期高血压90-99140-159二期高血压100-109160-179三期高血压110-119180-209四期高血压高于120高于210我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿.•高血压病的早期症状为头晕、头痛、心悸、失眠、紧张烦燥、疲乏等。•以后可逐渐累及心、脑、肾器官，严重时可并发高血压性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外等病变。•高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。高血压•心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑卒中病人76%的人有高血压病史。•因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情的发展。高血压•原发性高血压多发生在中年以上的人，以脑力劳动者居多•越是工业发达的国家患病率越高。我国的高血压患病率已由解放初期的2%上升到10%左右。•胖人容易患高血压.人体肥胖主要由于全身皮下脂肪增多使体重增加，血容量也增加，使心脏负担加大和血管阻力增加，故此易发生高血压。高血压•喜欢吃咸的人容易得高血压：食盐含有钠，吃咸多，摄入的钠就多，钠把身体内的水分牵制住，使血的容量增大，从而造成高血压。•饮酒多的人容易得高血压：喝白酒每天超过二两，久而久之造成酒精在体内损害动脉血管使动脉硬化，血压升高，如果同时又吸烟则加重血压的升高。高血压•养成良好的生活习惯，如少吃盐、不吸烟、不饮酒、不肥胖•高血压病人药物治疗十分重要，治疗时间越早越好，临界高血压就应该开始治疗。•坚持每天用药，即使病情好转，仍应服维持量。高血压卫生部为了提高广大群众对高血压危害的认识，将每的10月8日定为全国高血压日。高血压的危害１.对心脏的危害由于血压升高，逐渐使冠状动脉发生粥样硬化，出现狭窄而发生冠心病。一旦出现冠状动脉粥样硬化，病变是不可逆转的。２.对大脑的危害高血压引起的脑血管疾病主要有脑出血，脑出血是晚期高血压最常见的并发症，需紧急处理，一般死亡率较高，易遗留后遗症，残疾率高。３.对肾脏的危害主要从肾小动脉硬化、狭窄，使肾脏缺血逐渐出现肾脏萎缩，而发生肾功能不全至发展成为尿毒症。４.对眼底的危害通过眼底检查，可直接观察眼底视网膜动、静脉的情况，可以判断高血压病情的程度。随着病情的发展视网膜可出现出血、渗出、水肿，严重时视神经乳头水肿。时间长了，这些渗出物质就沉积于视膜网上，可引起视觉障碍。抗高血压药1.钙离子通道阻滞剂：硝苯地平2.β－受体阻滞剂：普萘洛尔3.ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂4.利尿药5.中枢性降压药6.α-受体阻滞剂心血管活动的调节•神经系统（释放化学递质作用于相应受体）•内源性调节因子•酶•离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点•受体：α、β、AngⅡ等•离子通道：钙、钠、钾、氯等•酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等特点•种类繁多且更替快•作用机制复杂•作用靶点多•新型作用机制药物不断出现•涉及化学、生物学、药理学，较复杂按药效分类•抗心绞痛药•抗高血压药•抗心律失常药•强心药•抗血栓药•调血脂药•止血药•·····按作用机制分类•作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物•作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物•酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按药效和作用机制分类第一节β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（高血压、心衰）第五节NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节强心药第七节调血脂药第八节抗血栓药第九节其他心血管系统药物器官可同时存在不同亚型–心房β1：β2为4：1–人的肺组织β1：β2为3：7β-受体的分布β1心脏收缩↑β2血管和支气管平滑肌舒张第一节β-受体阻滞剂β-adrenergicblockagents应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾司洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性b-受体阻滞剂•特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用•代表药物：盐酸普萘洛尔ONHHOH.HCl发现过程•1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型•20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路•1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂•3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强•1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向•进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向•1964年正式用于临床结构改造得超短效药物•优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用•艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血•氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍ONHOOOH引入易水解基团软药结构改造得长效药物（降压药）ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化非选择性β受体阻滞剂的缺点•用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛•会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复•使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制二、选择性β1受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代阿替洛尔美托洛尔三、非典型b受体阻滞剂•单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及在治疗高血压时产生相互拮抗•同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用•设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物•用于重症高血压和充血性心衰•代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔拉贝洛尔结构特点NHHOHHOONH2**水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代丙胺拉贝洛尔光活体与药理作用•RR体：有β阻滞作用–称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[]-30.6°•SR体：有α1阻滞作用•SS异构体和RS异构体无活性•药用（±）NHHOHHOONH2**盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,S﹥R药用为外消旋体321HOHONH.HClS构型（左旋体）理化性质•对热稳定，对光、酸不稳定•在酸性溶液中，侧链氧化分解•水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀ONHHOH.HCl体内代谢•体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出•亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸OOOHOHOHONHOH合成路线b受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构内容小结•临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）•分类及代表药•各类药物结构特点及作用特点•简单构效关系：基本结构类型、构型•重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标离子通道（IonChannel)的生物学特性•是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子•通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体•通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状•钙离子通道•钠离子通道•钾离子通道•氯离子通道•······•钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂•Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质•胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强•钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。•存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关•L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂①氟桂利嗪类:桂利嗪②普尼拉明类:普尼拉明一、硝苯地平nifedipineHNOOOONO2二氢吡啶类化合物化学名•1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯•1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester理化性质•光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光[O]体内代谢•口服经胃肠道吸收完全，1～2h内达到血药浓度最大峰值•有效作用时间持续12h•经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性代谢途径HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH[O]-2H临床用途•扩血管作用强，不抑制心脏•适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）•也用于重症高血压•心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等•可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。合成HNOOOONO2NO2O+2+NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称结构Hantzsch反应同类药物•尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症•尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药HNOOOOONO2HNOOOONO2二氢吡啶类药物立体结构•X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直•吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳HNOOONO2O12345HNHR二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基二氢吡啶类药物的研究方向•更高的血管选择性•针对某些特定部位的血管系统，增加血流量–如冠状血管，脑血管•减少迅速降压和交感激活的副作用•改善增强其抗动脉粥样硬化作用进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物•BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用•诱发钙离子流动，增加心脏收缩力HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392光学异构体的作用不同•BayK8644和PN202791–S-体钙通道的激活剂–R-体阻滞剂•其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象–如苯烷胺类、苯并硫氮卓类HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791二、苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride•手性药物，用其顺式-（＋）异构体•高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞