覆盆子酮的合成研究

覆盆子酮的合成研究摘要:概述了覆盆子酮的性质、特征、应用和生产情况,回顾了覆盆子酮的合成工艺路线，研究综述了采用不同起始原料的覆盆子酮合成四条工艺路线。重点用正交实验法专门研究了对羟基苯甲醛与丙酮的缩合反应条件，并对覆盆子酮合成技术的发展提出了建议。关键词:覆盆子酮；合成;：对羟基苯甲醛；香料；Claisen—Schmidt缩合；氢化反应；重结晶覆盆子酮，又名复盆子酮、悬钩子酮(raspberryketone)，化学名为4一对羟基苯基一2一丁酮，商品名称有Frambinon、Oxypheny2lone、Oxanone等,是公认的较为安全的合成香料(FEMANo.2588)。它的化学结构式如下:覆盆子酮是覆盆子果的主要香气成分,具有覆盆子果的特征性甜果香香气和香味,它在覆盆子汁中的含量约为011×10-6～012×10-6。具有光泽的颗粒或针状白色结晶,熔点82℃,沸点161℃/0167kPa,可溶于醇类和油类,几乎不溶于水。是国内外大量使用的一种幽雅果香的香料[1～3]，广泛应用于化妆品和食品中，而且还用于合成医药[4-6]、染料[7],此外在农业上是一种诱虫剂[8]。。由于香气优良、用量较大，价格较高，所以各国对覆盆子酮及其类似物的研究都非常重视。由于它在复盆子中的含量极低,这就决定了难以从复盆子果中单离出复盆子酮,因此现在未能商业化的大量生产天然复盆子酮[9]。一、覆盆子酮的制备路线的回顾目前，关于覆盆子酮的制备路线国内外有不少报道，主要有4种。如采用苯酚与甲基乙烯基酮的合成方法[10]、苯酚与丁醇酮的合成方法[11]等。（1）苯酚与甲基乙烯基酮的合成路线[l0]AlbertusJohanMulder[12]等人是以苯酚和甲基乙烯基酮为原料来合成覆翁子酮。在O～3℃，在强酸催化下进行烷基化反应，反应大约2小时。用碱中和至一定DH值，再经萃取，减压蒸馏，重结晶等操作得到覆笳子酮产品。收率为69％。此工艺中使用的原料甲基乙烯基酮制备较为复杂，并且毒性较大。苯酚和甲基乙烯基酮进行烷基化，传统工艺使用磷酸、硫酸等强酸作为催化剂，还会带来环境污染及设备腐蚀等问题。在后来的研究[13]用阳离子交换树脂作为催化剂，解决了环境污染及设备腐蚀等问题，并且反应也易于控制，催化剂可以循环多次使用。它的缺点是收率不高，苯酚味难除，而且因为反应物的化学性质非常活泼而生成大量的树脂类副产物，使得必须进行代价颇大的净化工作才能得到理想纯度的物质。（2)苯酚与丁醇酮的合成路线[11]此工艺路线是以苯酚和4一丁醇一2一酮作为原料，在酸催化下进行烷基化反应。使用原料丁醇酮，可以避免使用毒性较大的甲基乙烯基酮。但4一丁醇一2一酮易失水生成甲基乙烯酮，反应中会产生树脂状的副产物。而且此反应也要在强酸和低温条件下进行，同样存在设备腐蚀、环境污染及后处理难等问题。传统工艺使用水溶性酸作催化剂，收率为45～62％，而使用阳离子交换树脂作催化剂，收率为67～70％。(3)对甲氧基苄基氯和乙酰乙酸乙酯的合成路线[14]此路线是将乙酰乙酸乙酯在对甲氧基苄氯的a一烷基取代后，进行酮式分解得到4一对甲氧基苯基．2．丁酮。在浓氢溴酸作用下，’醚键断裂，最后生成4一对羟基苯基-2-丁酮。收率为63％。在氢溴酸作用下，甲氧基断裂不完全，使得分离出覆盆子酮非常困难。此外，氢溴酸和溴代烷的分离需要昂贵的仪器。(4)对羟基苯甲醛与丙酮进行Claisen．Schrnidt缩合，加氢还原的合成路线[15]此条工艺路线是用对羟基苯甲醛与丙酮进行Claisen—Schmidt缩合，然后加氢还原，再经减压蒸馏和重结晶等后处理获得理想纯度的覆盆子酮。该法的特点是产品收率高，香气质量好，原料来源充足。但此合成中要使用大量的碱、酸，会带来设备腐蚀、污染环境等问题。有许多研究者发现固体碱催化剂与其他催化剂相比，有反应条件温和，催化活性高等优点，并对其进行研究。1984年J．V．Siniserra[16]发现固体Ba(OH)2对Claisen—Schmidt缩合反应有很好的催化作用。2002年徐景士[17]使用微波法[18]固体碱催化肉桂醛和丙酮缩合，并且收率很高。除以上4种合成方法外，生物工艺合成方法[18,19]也研究的很多，目前还处于实验室阶段。二、实验综合以上的四种合成方法的优劣，现在较好的制备方法是用对羟基苯甲醛与丙酮缩合。本论文实验拟定选择第(4)条工艺路线作为研究方向，即采用以对二羟基苯甲醛和丙酮为原料,采用氢氧化钠为缩合催化剂,第一步进行克莱森-施密特缩合反应,制得4-(对-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮;第二步,用甲酸镍作为催化剂,异丙醇作溶剂,将其加氢还原,合成复盆子酮。该法的特点是产品得率高、质量好,原料来源充足。原料：二羟基苯甲醛(质量分数≥9918%),自制;丙酮、氢氧化钠、甲酸镍、异丙醇。合成工艺：(1)缩合反应向装有温度计、搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的三颈烧瓶中,加入约250mL20%氢氧化钠溶液,在搅拌下通过滴液漏斗滴加122g对2羟基苯甲醛和116g丙酮,控制反应温度在20～30℃。滴加完毕后,继续搅拌反应12～24h,结束反应。将反应混合物进行过滤,过滤出42(对2羟基苯基)232丁烯222酮的固体酚盐(钠盐),然后加水溶解,再用盐酸溶液酸化,使42(对2羟基苯基)232丁烯222酮析出,过滤洗涤后,进行干燥。得率为70%～80%。(2)氢化反应向带有搅拌器的高压反应釜中,加入100g经缩合反应制得的42(对2羟基苯基)232丁烯222酮、5g甲酸镍和适量异丙醇,将高压反应釜密闭。用氢气置换出空气,然后在搅拌下进行氢化,温度120～140℃,氢压10MPa,反应时间约115～2h,直到氢气不再被吸收为止,即结束反应。待反应混合物冷却后,将其从反应釜放出,过滤出甲酸镍,先蒸馏回收异丙醇,然后进行减压分馏,收集170～170℃/667Pa馏分,得到复盆子酮粗品。(3)重结晶分别用热水和甲苯将它进行重结晶,即可得到复盆子酮白色晶体,香气纯正,熔点82℃,总得率42%左右。三、结果与讨论（1）缩合反应条件选择缩合反应是合成覆盆子酮的重要步骤,是提高总收率的关键。影响缩合反应的因素很多,为了获得最佳反应条件,采用正交法进行筛选。即把反应温度、反应时间、氢氧化钠量和丙酮量作为影响缩合反应的可变因素进行考察以求获得缩合反应的高收率。（2）还原不饱和酮的还原是常规的加氢还原过程,收率较高,一般可达94%～95%。南开大学曾报道过常压的加氢还原方法[20],对于缺乏耐压设备的生产厂来说提供了便利。但其采用钯炭催化剂,所以必须注意催化剂的回收,否则将增加成本。（3）重结晶覆盆子酮的重结晶直接影响产品质量和收率,故必须予以重视。可采用甲苯和水作为溶剂,但均有欠缺处。用甲苯二次重结晶,产品其他指标可达标,只因甲苯及其所含的杂质难以去除干净,致使香气不够纯正。用水做溶剂经二次重结晶也可制得产品,但收率低于甲苯,且香味不足,达不到某些较高的要求。四、结语覆盆子酮是一种重要的合成香料,用途极为广泛,同时它还是有机合成工业的重要中间体。随着香料工业、有机合成工业的发展,其市场需求也在稳步增长,保持了较好的销售态势。现在市场上出售的覆盆子酮主要是通过是用对羟基苯甲醛与丙酮缩合生产的。而通过其他生产的较少。总之,我们应不断探索开发合成工艺简单、生产成本低、三废污染小、能耗低的覆盆子酮合成新工艺,以提高我国覆盆子酮的市场竞争力。同时,还应加强对覆盆子酮衍生产品诱蝇酮等的合成工艺技术研究,开发出竞争力强的产品,以开拓国际市场。只有通过广大有机合成工作者的不懈努力,覆盆子酮合成技术才能得到更好的发展。参考文献：[1]ClarkGeorgeS.Para2hydroxyphenylbutanone[J].PerfumFlavor,1992,17(4):21-2,24-6.[2]BehanJohnMartin,ClementsChristopherFrancis,MartinJohnRobert,etal.Perfumecomposition[P].GB:938953,1993-04-30.[3]HuguenyP,DumontB,RopertF,etal.Theraspberryketone,abiotechnologicalwayforitsproduction[J].Collog2InstNatlRechAgron,1995,75:269-73.[4]NishimuraTamio,Voshüshin,TokuHiroshige,etal.Acetophenoneandbenzalactoneamidinohydrazones[P].DE:2142494,1972-05-18.[5]YoShida,DaiZaburo.Preparationof42(4′2hydroxyphenyl)222aminobutaneasintermediatefordobutaminehydrochlroride[P].JP:63216851,1988-09-09.[6]VanDerMeij,PaulusFC,DeJong,etal.Productionofdobutaminecompounds[P].EP:620208,1994-10-19.[7]ItaiMatsuji,AsanoMasashi,YamamotoYoshio,etal.Preparationof(32aminobutyl)benzenesbyreductiveamminationof(32oxobutyl)benzenesandtheiruseasintermediatesfordyes[P].JP:63258444,1988-10-25.[8]AlexanderBH,BerozaMorton,OdaTA,etal.Thedevelopmentofbaitforthemelonfly[J].JAgrFoodChem,1962,10:270-6.[9]唐健;复盆子酮的合成及应用[J].化工技术与开发,2006,(09):21-23.[10]GlinkRyszard，CieslinskiMarek，Soszynskilgnacy．NewMethodof1-(4-Hydroxyphenyl)一Butanone一3(RaspberryKetone)Synthesis[J／PrzemystChemiczny,1986，65(10)：549—550[11]bertusJohanMulder,RobertVanl‘leiden，JohnErnestHawes．Processforthepreparationofbetaaryl—substitutedketones[P]．GB：1458562，1976-I2-15[12]hissoCORP．Methodofproducing4-(4-Hydroxyphenyl)-2一butanonc[P]．GB：2080284，1982-02·03[13]TatejwaJunichi，UemuraSakae．Selectiveorganicsynthesisovermetalcationexchangedclaycatalyst[J]SekiyuCakkaishi，1997，40(5)：329—341[14]SamuelTravisTong．Methodofproducing1一(4一hydroxy—phenyl)一butanone一(3)and1-(4-methoxy—phenyl)-butanone一(3)[P]．GB：1094417，1965—12一13[15]杜志达，曾昭国．覆盆子酮的合成研究fjl．精细化工，2000，17(6)：331-333intermediates[P]．US：4908481，1990—03-13[16]JVSiniserra,AGarcia,JACabello．JMMarinesSynthesis，1964：502[17]徐景士，王红明，吴志明等．微波法制备固体碱催化肉桂醛合成反应．江西师范大学学报(