类风湿关节炎20160626

1类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA)RA是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎，关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失患病率高，我国0.32%～0.36%，欧美为1%致残率高，是造成人类致残和劳动力丧失的主要原因之一2一、病因与发病机制尚不完全清楚，目前认为RA是在遗传易感性基础上，受到环境因素影响，导致患者免疫功能紊乱。（一）环境因素改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecularmimicry)（二）遗传易感性流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病（三）激素一、病因与发病机制（四）免疫功能紊乱是RA的主要发病机制机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程TNF-α--导致关节软骨的破坏，造成关节畸形IL-1--引起低热、乏力等全身症状，造成CRP、ESR升高的主要原因二、病理改变(一)滑膜炎（synovitis）RA关节表现的病理基础急性期滑膜炎：渗出和炎症细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，微血管增生，血管翳(pannus)形成，导致软骨和骨质破坏（二）血管炎（vasculitis）关节外表现的病理基础主要累及中小动脉、静脉，受累血管内膜增生，导致管腔狭窄或堵塞类风湿结节是血管炎的一种表现正常关节结构示意图二、病理改变黄箭示已切除被滑膜侵蚀的关节软骨蓝箭示保留的关节软骨二、病理改变类风湿结节病理表现类风湿结节病理表现：中心为纤维素样坏死，周围有上皮细胞浸润，外周为肉芽组织。三、临床表现80%患者35～50岁发病，女:男=3:1大部分患者起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎三、临床表现1.关节表现晨僵(morningstiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，超过1小时意义较大，是病情活动指标之一关节疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性，最常累及腕关节、掌指关节、近端指间关节关节肿胀(swelling)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形(jointdeformity)见于晚期患者，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等三、临床表现梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜纽扣花畸形三、临床表现2.特殊关节受累表现颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限三、临床表现关节功能分级Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限Ⅲ级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限三、临床表现3.关节外表现1.类风湿结节(rheumatoidnodules)多位于关节隆突及受压部位的皮下提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统。指（趾）、眼内脏血管3.肺损害肺间质病变30%肺结节样改变胸膜炎类风湿皮下结节三、临床表现4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害本病的血管炎很少累及肾。偶有临床报道。抗风湿药物可能引起肾损害三、临床表现7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血：与病情活动相关，一般为正细胞正色素性贫血血小板：多数升高，升高程度与受累关节炎症程度呈正相关四、辅助检查1.自身抗体检查（1）类风湿因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型临床IgM型RF多见，见于约70％的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5％的正常人出现低滴度的RF四、辅助检查（2）抗角蛋白抗体谱抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90％，较RF高，有助于RA的早期诊断四、辅助检查名称敏感性（%）特异性（%）RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296RA3320～4099.6抗角蛋白抗体(AKA)抗核周因子(APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)抗类风湿关节炎33抗体（RA33）RA相关的自身抗体敏感性及特异性2.实验室其他检查血常规(bloodroutine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标活动期血沉增快、C反应蛋白升高，缓解后下降四、辅助检查关节滑液(synovialfluid)（膝关节）正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多正常滑液中WBC200×106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(2000～75000)×106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变四、辅助检查3.影像学检查关节X线检查—关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；Ⅲ期关节面出现虫凿样破坏性改变；Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况ECT是由电子计算机断层(CT)与核医学示踪原理相结合的高科技技术，单光子发射型计算机断层仪。四、辅助检查RA患者关节影像RA患者双手X线检查RA患者双手ECT检查1.美国风湿病学会(ACR)于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析2.2010年ACR/EULAR制定了新的RA分类标准五、RA的诊断①关节晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；②至少同时有3个或3个以上的关节区软组织肿或积液，至少6周；③腕、掌指、近端指关节至少有1个关节区肿胀，至少6周；④对称性关节肿，至少6周；⑤有类风湿结节；⑥手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦血清RF含量升高ACR197年修订的RA分类标准以上7条中满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RAACR197年修订的RA分类标准该标准满足6分及以上可诊断为RA。关节受累是指关节肿胀疼痛，小指关节包括：掌指关节、近端指间关节、第2-5跖趾关节、腕关节；大关节指肩、肘、髋、膝和踝关节。血清学高滴度是指＞3倍正常值上限。1.骨关节炎(osteoarthritis，OA)①发病年龄多在50岁以上；②累及膝、髋等大的负重关节；③关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；④血沉正常，RF阴性；⑤X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。六、鉴别诊断2.强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。强直性脊柱炎的特点：①男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱；③与遗传基因HLA-B27有关；④90%～95%的患者RF为阴性。3.银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)皮肤银屑病后若干年30%～50%患者表现为对称性多关节炎。不同点是本病累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎症和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF为阴性。4.结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）5.其他病因的关节炎:感染性关节炎、反应性关节炎等六、鉴别诊断治疗目的①减轻关节肿痛和关节外的症状②控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键七、治疗作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和阻止关节破坏不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs(一)非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)（二）改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药可阻止关节破坏，RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs1次日1次/口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者2250高，脱发、皮疹氯喹次日/对磺胺过敏者不宜服用来氟米特110~20口服腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升柳氮磺吡啶12100023口服皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。毒性反应甲氨蝶呤27.515每周口服肌注静注胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）药物起效时间个月常用剂量mg给药途径常用于RA的DMARDs~/日~~毒性反应药物起效时间个月常用剂量mg给药途径常用于RA的DMARDs羟氯喹金诺芬硫唑嘌呤青霉胺2001~2次日431~2次/日2350~1501次/日36250~7501次/日246/口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。口服骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病----（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)抗炎作用强大，可迅速缓解关节炎症状，但不能阻止关节破坏，一般不用。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（四）植物药1、雷公藤雷公藤多甙10mg～20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高，一般用于绝经后女性或无生育要求男性2、白勺总甙白勺总甙600mg，bid-tid不良反应：大便次数增多，轻度纳差等1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（1）infliximab是TNF-α的单克隆抗体（2）etanercept重组的人可溶性TNF-α受体融合蛋白使用前排除结核感染，使用期间定期复查2、自体外周血干细胞移植（五）其他治疗