类风湿关节炎的规范诊治.

类风湿关节炎的规范诊治(Rheumatoidarthritis)浙江大学医学院附属二院风湿免疫科王巧宏RA足类风湿结节临床特征是一种病因不明的自身免疫性疾病以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征病程和病情有个体差异有时伴有多系统损害关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等造成关节软骨、骨和关节囊破坏最终导致关节畸形和功能丧失骶髂关节髋关节颞下颌关节颈关节胸锁关节肩关节肘关节腕关节掌指关节近端指间关节膝关节跖趾关节踝关节跟距关节掌趾关节早期常累及的关节晚期受影响的关节通常侵犯的关节诊断要点—诊断标准诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变（及早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节）典型病例按1987年美国风湿病学会分类标准进行诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期RA患者，可进行MRI，以求早期诊断X识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关节病人，早期开始DMARDs治疗建立新诊断标准的目的正常/无症状未分化关节炎期RA临床症状期RA的最主要临床特征----持续性、侵蚀性RA发生发展的连续过程受累关节数(0-5)1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节310至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)6周06周1急性期反应物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1排除其它疾病6分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准2009RA分类标准同ACR87标准的区别•排除其它疾病为前提•强调抗CCP抗体和RF•增加了CRP和ESR•废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎•不再把“持续6周”作为必要条件病程和预后的定义病程：–2012年推荐：早期(≤6月)、中长期(＞6月)–2008年推荐：早期(≤6月)、中期(6～24月)和长期(＞24月)预后因素：两者相同–RF和/或抗CCP抗体阳性–影像学出现骨破坏–出现功能受限–关节外表现（血管炎、肺部）2012年RA治疗推荐E-RA1、晨僵≥30分钟2、多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位的关节炎3、手关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀4、类风湿因子（RF）阳性5、抗CCP抗体阳性*14个关节区包括：双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节*≥3条可诊断RA。敏感性84%；特异性87%项目敏感性（%）特异性（%）E-RA标准84872010年ACR/Eular标准79.573.31987年ACR标准5893.6E-RA分类标准、1987年ACR标准、2010年标准的比较RA疾病活动度评估指标及临床缓解标准㈠JASVINDERA.SINGH，etal.ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.评估指标疾病活动度分级患者疾病活动度评分(PAS)0-10JRheumatol2005;32:2410缓解：0-0.25低疾病活动度：0.26-3.7中等疾病活动度：3.71-8.0高疾病活动度：≥8.0患者指数数据3常规评估0-10BestPractResClinRheumatol2007;21:755缓解：0-1.0低疾病活动度：＞1.0-2.0中等疾病活动度：＞2.0-4.0高疾病活动度：＞4.0-10临床疾病活动度指数0-76.0ArthritisResTher2005;7:R796缓解：≤2.8低疾病活动度：＞2.8-10中等疾病活动度：＞10-22.0高疾病活动度：＞22RA疾病活动度评估指标及临床缓解标准㈡JASVINDERA.SINGH，etal.ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.评估指标疾病活动度分级28关节疾病活动度评分0-9.4ArthritisRheum2003;49Suppl:S214缓解：＜2.6低疾病活动度：≥2.6且＜3.2中等疾病活动度：≥3.2且≤5.1高疾病活动度：＞5.1简化疾病活动度指数(SDAI)0-86.0Rheumatology(Oxford)2003;42:244缓解：≤3.3低疾病活动度：＞3.3且≤11.0中等疾病活动度：＞11且≤26高疾病活动度：＞26*ACR/EULAR定义的临床缓解：压痛关节个数、肿胀关节个数、C反应蛋白(CRP，mg/L)及患者整体评估每项评分≤1，或SDAI≤3.3疾病缓解下列情况不能认为病情缓解活动性血管炎心包炎胸膜炎肌炎近期无原因的体重下降或发热诊断要点—鉴别诊断骨性关节炎痛风银屑病关节炎强直性脊柱炎其他结缔组织病其他：感染性和反应性关节炎等足痛风X线表现银屑病关节炎强直性脊柱炎X线特点骨关节炎骨关节炎X线表现2012年RA治疗推荐治疗目标−早期RA病人：临床缓解−长病程RA病人：低疾病活动度RA的治疗原则❑药物治疗:迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症尽早使用DMARDs，以减少或延缓骨破坏。防止关节破坏,最大限度的提高患者的生活质量,是最高目标.早期治疗：有效治疗的窗口期，治疗时机非常重要联合用药：视病情可单用或选用两种或两种以上的DMARD联合治疗，早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键方案个体化❑功能锻炼❑病人教育RA的治疗目标美国FDA指南中的定义美国ACR(2002)治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是完全缓解完全缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且连续停药维持≥6个月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999.:328美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵≤15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h,男性20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项类风湿关节炎的达标治疗理念SASPHCQLFTCSA生物制剂Xn？MTX以甲氨喋呤为配伍中心Xn:CTX，AZA，雷公藤，火把花根治疗方案—药物治疗NSAIDsDMARDS/免疫抑制剂糖皮质激素生物制剂NSAIDs具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等剂型、剂量个体化避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种不能更改病程和预防关节破坏常用于治疗RA的NSAIDs分类英文半衰期(小时)每日总剂（mg）每次剂量（mg）次/日丙酸衍生物布洛芬ibuprofen21200-3200400-6003-4萘普生naproxen14500-1000250-5002洛索洛芬loxoprofen1.2180603苯酰酸衍生物双氯芬酸diclofenac275-15025-503-4吲哚酰酸类吲哚美辛indometacin3-1175253舒林酸sulindac184002002阿西美辛acemetacin390-18030-603吡喃羧酸类依托度酸etodolac8.3400-1000400-10001常用于治疗RA的NSAIDs分类英文半衰期(小时)每日总剂（mg）每次剂量（mg）次/日非酸性类萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2昔康类炎痛昔康piroxicam30-8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯胺类尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布类塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2罗非昔布rofecoxib1712.5-2512.5-251治疗方案---DMARDs较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD)有改善和延缓病情进展作用一般首选甲氨蝶呤药物起效时间(月)常用剂量(mg)给药途径毒性反应甲氨蝶呤1-27.5-15mg/w口服肌注静注胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，骨髓抑制、肝脏毒性，偶有肺间质病变柳氮磺吡啶1-2500-750mg，tid口服皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1-210-20mg,qd口服腹泻、瘙痒、转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-4250mg,qd口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者羟氯喹2-4200mg，bid口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性金诺芬4-63mg,qd-bid口服口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mg,qd口服胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制青霉胺3-6250-750mg,qd口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿等环孢素A2-41~3mg/kg/d。口服胃肠道反应、高血压、肝肾损害、齿龈增生及多毛等环磷酰胺1-21-2mg/kg/d口服400mg/2w静注口服静注恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性腺抑制等《类风湿关节炎诊治指南》（2010）3.传统DMARDs不论患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及任何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)单药治疗.1.预后不良因素2.高度活动1.预后不良因素2.疾病中度活动3.短病程1.预后不良因素2.疾病高度活动3.长病程LEFAAAMTXA/BA?2008ACRRecommendationHCQ-推荐用于没有预后不良因素,疾病活动度低,病程≦24个月的患者SSZ-推荐用于任何病程,任何疾病活动度,但没有预后不良因素的患者.–病程较长,没有预后不良,疾病活动度中度(B级)HCQSSZ&2010年EULAR推荐的糖皮质激素治疗RA的推荐意见AnnRheumDis2010;69:1010–1014.DMARDs联合治疗效果的研究作者研究设计用药方案疗效评价资料来源Puolakka等随机、多中心（FIN-RACo)SSZ/MTX/HCQ(二联）＋PredvsSSZ/MTX/HCQ(单用）＋Pred二联单用A&R2004;50:55Boers等随机、多中心（COBRA）SSZ+MTX+predvsSSZ三联单用Lancet1997;350:309Marchesoi等随机、单盲MTX+CsAvsMTX二联单用Rheumatol2003;42:1545Carmichael等随机MTX+HCQvsMTX二联单用JRheumatol2002;29:2077Gerards等随机、多中心、双盲CsA+MTXvsMTX二联单用AnnRheumDis2003;62:291O’Dell等随机、双盲MTX+SSZ+HCQvsMTX+SSZvsMTX+HCQ三联二联A&R2002;46:1164Kremer等随机、双盲MTX+LefvsMTX二联单用JRheumatol2004;31:1521植物制剂雷公藤青藤碱白芍总甙生物制剂推荐药物更新JASVINDERA.SINGH，etal.ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.生物制剂2008年推荐2012年推荐非-TNF抑制剂非-TNF抑制剂1.Abatacept1.Abatacept阿巴西普(T细胞共刺激阻断剂)2.Rituximab2.Rituximab利妥昔单抗(B细胞清除剂)3.Tocilizumab托珠单抗(IL-6拮抗剂)TNF抑制剂TNF抑制剂3.阿达木单抗4.阿达木单抗4.依那西普5.依那西普5.英夫利西单抗6.英夫利西单抗7.certolizumabpegol赛妥珠单抗8.Golimumab戈利木单抗Tocil