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类风湿关节炎的诊疗指南1概述类风湿关节炎(rheumatoidarthritis.RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。RA可发生于任何年龄，以30～50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2%～0.4%。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。2临床表现2.1症状和体征RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。除关节症状外，还可出现皮下结节，称为类风湿结节；心、肺和神经系统等受累。2.2实验室检查RA患者可有轻至中度贫血，红细胞沉降率(ESR)增快、C反应蛋白(CRP)和血清IgG、IgM、IgA升高，多数患者血清中可出现RF、抗CCP抗体、抗修饰型瓜氨酸化波形蛋白(MCV)抗体、抗P68抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原(ACF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)或抗核周因子(APF)等多种自身抗体。这些实验室检查对RA的诊断和预后评估有重要意义。2.3影像学检查2.3.1X线检查：双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。根据关节破坏程度可将X线改变分为4期(表1)o2.3.2磁共振成像(MRI)：MRI在显示关节病变方面优于X线，近年已越来越多地应用到RA的诊断中。MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。2.3.3超声检查：高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。表1RAX线分期I期(早期)1aX线检查无骨质破坏性改变2a可见骨质疏松Ⅱ期(中期)1aX线显示骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，伴或不伴有轻度的软骨下骨质破坏2a可有关节活动受限，但无关节畸形3关节邻近肌肉萎缩4有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎Ⅲ期(严重期)1aX线显示有骨质疏松伴软骨或骨质破坏2a关节畸形，如半脱位。尺侧偏斜或过伸。无纤维性或骨性强直3广泛的肌萎缩4有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎Ⅳ期(终末期)1a纤维性或骨性强直2aⅢ期标准内各条注：a各期标准的必备条件(引自JAMA,1949,140：659—662.)3诊断要点3.1诊断标准RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。典型病例按1987年美国风湿病学会(ACR)的分类标准(表2)诊断并不困难，但对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。对这些患者，除RF和抗CCP抗体等检查外，还可考虑MRI及超声检查，以利于早期诊断。对可疑RA的患者要定期复查和随访。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统，即：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA(表3)。3.2病情的判断判断RA活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标(如ESR、CRP)等。临床上可采用DAS28等标准判断病情活动程度。此外，RA患者就诊时应对影响其预后的因素进行分析。这些因素包括病程、躯体功能障碍(如HAQ评分)、关节外表现、血清中自身抗体和HLA—DRl/DR4是否阳性，以及早期出现X线提示的骨破坏等。3.3缓解标准判断RA的缓解标准有多种。表4列出了ACR提出的RA临床缓解的标准，但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的体质量下降或发热，则不能认为临床缓解。3.4鉴别诊断在RA的诊断中。应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、血清阴性脊柱关节病(uSpA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)及硬皮病等其他结缔组织病所致的关节炎鉴别。3.4.1骨关节炎：该病在中老年人多发，主要累及膝、髋等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀和积液。部分患者的远端指间关节出现特征性赫伯登(Heberden)结节，而在近端指关节可出现布夏尔(Bouchard)结节。骨关节炎患者很少出现对称性近端指问关节、腕关节受累，无类风湿结节，晨僵时间短或无晨僵。此外，骨关节炎患者的ESR多为轻度增快，而RF阴性。X线显示关节边缘增生或骨赘形成，晚期可由于软骨破坏出现关节间隙狭窄。3.4.2痛风性关节炎：该病多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石。3.4.3银屑病关节炎：该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形，但对称性指间关节炎较少，RF阴性。3.4.4强直性脊柱炎(AS)：本病以青年男性多发，主要侵犯骶髂关节及脊柱，部分患者可出现以膝、踝、髋关节为主的非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎，HLA—B27阳性而RF阴性。骶髂关节炎及脊柱的X线改变对诊断有蕈要意义。3.4.5其他疾病所致的关节炎：Ss及SLE等其他风湿病均可有关节受累。但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等鉴别。表21987年美国风湿病学会的RA分类标准条件定义l晨僵关节及其周围僵硬感至少持续1h2≥3个以上关节区的关节炎医生观察到下列14个关节区（两侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中至少有3个软组织肿胀或积液（不是单纯骨隆起）3手关节炎腕、掌指或近端指间关节区中，至少有一个关节区肿胀4对称性关节炎左右两侧关节同时受累（两侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称）5类风湿结节医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节6RF阳性任何检测方法证明血清中RF含量升高（该方法在健康人群中的阳性率5%）7影像学改变在手和腕的后前位相上有典型的RA影像学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明显的骨质脱钙注：以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎日可诊断RA，条件14必须持续至少6周(引自ArthrifisRheⅡm,1988，31：315—324)ACR/EULAR2009年RA分类标准和评分系统关节受累情况受累关节情况受累关节数得分（0~5）中大关节102～10个1小关节1～3个24～103至少1个小关节10个5血清学得分（0~3）RF和抗CCP抗体均（－）0RF和抗CCP抗体低滴度（+）2RF和抗CCP抗体高滴度（+）3滑膜炎持续时间得分（0~1）6周06周1急性时相反应（0~1）得分（0~3）CRP和ESR正常0CRP或ESR升高14治疗RA治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。4.1一般治疗强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。4.2药物治疗4.2.1非甾体抗炎药(NSAIDs)这类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物(表5)。NSAIDs表4RA临床缓解标准符合以下6项中5项或5项以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解1晨僵时间低于15min2无疲劳感3无关节疼痛4无关节压痛或活动时无关节痛5无关节或腱鞘肿胀6ESR(魏氏法)女性30mm/1h，男性20mm/1h注：引自ArthritisRheum，1981，24：1308—1315对缓解患者的关节肿痛，改善伞身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识，NSAIDs使用中应注意以下几点：①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；②尽可能用最低有效量、短疗程；③一般先选用一种NSAID。应用数日至I周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用NSAIDs；⑧注意血常规和肝肾功能魄定期监测。NSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少，应提倡在临床上使用。表5治疗RA的主要NSAIDs分类半衰期(h)最大剂量（mg/d）每次剂量（mg）服药次数（次/d）丙酸类布洛芬ibuprofen1.81200～3200400～6003洛索洛芬loXoprofen1.2180603精氨洛芬(ibuprofenmginine)1.5～21.20.23酮洛芬(ketoprofen)3200503萘普生(naproXen)131500250～5002苯乙酸双氧芬酸215025～503类(diclofenac)吲哚乙酸类(indometacin)4.515025～503舒林酸(sulindac)154002002阿西美辛(acemetacin)318030～603吡喃羧酸类依托度酸(etodolac)7.31200200～4003菲酸性类萘丁美酮(nabumetone)24200010001昔康类吡罗昔康(piroXicam)5020201氯诺昔康（lornoXicm）41682美洛昔康（meloXicam）20157.5～151磺酰苯胺类尼美舒利(nimesulide)2～5400100～2002昔布类塞来昔布（celecoXib）11400100～2002依托考昔（etoncoXib）221201201用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；⑦肾功能不全者应慎4.2.2改善病情抗风湿药(DMARDs)该类药物较NSAIDs发挥作用慢，大约需1～6个月，故又称慢作用抗风湿药(SAARDs)这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。常用于治疗RA的DMARDs见表6。4.2.2.1甲氨蝶呤(methotreXate，MTX)：口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7.5～20mg/周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。4.2.2.2柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。一般服用4～8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250.500mg开始，每日3次，之后渐增至750mg，每Et3次。如疗效不明显可增至每