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精神分裂症精神分裂症（SD）是一种病因尚未完全阐明的多基因遗传性精神疾病，人类发病率为1%，遗传率为80%，多于青壮年发病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调，有种族与地域的差异，心理、社会等环境因素对发病也有影响，严重威胁人类的身心健康，给家庭、社会带来沉重负担。本课题组将从精神分裂症的临床表现、病因、易感基因、单核苷酸多态性（SNP）、表观遗传、发病假说、治疗等方面来对精神分裂症进行具体阐述。一、临床表现(1)感知觉障碍精神分裂症可出现多种感知觉障碍，包括幻听、幻视、幻嗅、幻味及幻触等，最突出的感知觉障碍是幻觉，而幻听最为常见。（2）思维障碍包括思维形式障碍和思维内容障碍。思维形式障碍是以思维联想过程障碍为主要表现的，包括思维联想活动过程（量、速度及形式）、思维联想连贯性及逻辑性等方面的障碍。妄想是最常见、最重要的思维内容障碍。最常出现的妄想有被害妄想、关系妄想、影响妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、非血统妄想等。据估计，高达80%的精神分裂症患者存在被害妄想，被害妄想可以表现为不同程度的不安全感，如被监视、被排斥、担心被投药或被谋杀等，在妄想影响下患者会做出防御或攻击性行为。（3）情感障碍包括情感淡漠、缺失及情感反应不协调。（4）意志和行为障碍多数患者的意志减退甚至缺乏，表现为活动减少、离群独处，行为被动，缺乏应有的积极性和主动性，对工作和学习兴趣减退，不关心前途，对将来没有明确打算等。（5）认知功能障碍出现信息处理和选择性注意、工作记忆、短时记忆和学习、注意缺陷、执行功能、等认知缺陷。二、病因（一）遗传因素家系调查资料表明：血缘关系愈近，患病率也愈高。双生子研究表明：遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高，说明遗传因素在本病发生中具有重要作用，寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素，而环境因素的重要性较小。由于其不符合孟德尔的遗传规律，但遗传因素在发病过程中又占着主导作用，又受环境因素的影响，故其为多基因遗传。随着基因芯片技术的发展，通过连锁分析和关联研究一发现相当多的基因与精神分裂症有关，也验证了其为多基因遗传病这一观点。（二）社会心理因素它是引起精神分裂症的主要诱发因素，诸如天灾人祸、亲人亡故、失业穷困等，精神创伤和重大生活事件均可诱发精神分裂症。心理负担重和心理应激多都可能是该病的诱发因素。此外，孤僻、敏感、害羞、胆小、犹豫、主动性差、依赖性强等性格特征也是诱发精神分裂症的因素之一。精神分裂症多发生在经济水平低或社会阶层低的人群。寄养子研究也表明，幼年的家庭环境，尤其是长期与精神分裂症家属有接触，与该病的发生有关。此经济水平高与经济水平低的人群患病率不同，差别有显著性，在业人群与不在业人群的患病率也有显著性差异，这可能与生活的物质环境差、经济贫困所造成的心理压力大、社会心理应激多有关。（三）环境因素①家庭中父母的性格，言行、举止和教育方式(如放纵、溺爱、过严)等都会影响子女的心身健康或导致个性偏离常态。②家庭成员间的关系及其精神交流的紊乱。③生活不安定、居住拥挤、职业不固定、人际关系不良、噪音干扰、环境污染等均对发病有一定作用。农村精神分裂症发病率明显低于城市。④在母孕期受到病毒感染的胎儿，缺少了某些营养物质，以及在分娩过程中的婴儿缺氧或出现任何并发症，其成年后发生精神分裂的机率明显高于对照组，孕期及围产期的合并症，也使本病的发病率提高。三、易感基因与SNP单核苷酸多态性SNP,主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP往往会形成易感基因，此外人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。对人类基因组系统扫描发现易感基因位点集中在2p,5q,3p,11q,6p,1q,22q,8p,20q和14q,其中已经鉴别出候选基因的连锁区域为22q11：儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)COMT基因，8p22-21：神经调节素1(Neuregulin1,NRG1)NRG1基因，13q14-32：右旋氨基酸氧化酶激活剂(D-aminoacidoxi-daseactivator,DAOA)DAOA基因等。下面重点介绍易感基因COMT基因。儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)的主要作用是催化多巴胺的分解代谢,被认为是与精神分裂症关系最为密切的酶。COMT基因Vall58Met多态性是其第4外显子区发生的突变，对COMT基因多态性的多项研究显示,Val158Met与精神分裂症的认知行为、暴力倾向、自杀倾向密切相关。COMT在多巴胺代谢及皮质神经元之间的单胺能神经信号传导中发挥了重要的作用,是最具代表性的易感基因之一。COMT参与了儿茶酚胺的合成和降解,呈功能多态性,具有一个可变的氨基酸。即158位的缬氨酸(Val)变成了蛋氨酸(Met),Val和Met出现的频率相近。这一个氨基酸的变异影响COMT酶的活性,met-COMT的稳定性降低而导致其活性低于val-COMT。因此从理论上可以推测,那些具有两个Met等位基因拷贝或缺失一个COMT拷贝的个体的中枢突触区的多巴胺水平可能增高。2．研究精神分裂症易感基因的意义：随着DNA芯片的研制及SNPs图谱的绘制,人们必定能够精细定位和克隆精神分裂症致病基因。惟有在精神疾病基因组计划完成之后,将脑扫描与基因检测结合起来,才可能大大提高精神疾病诊断的可靠性,并应用基因技术进行治疗。四、表观遗传表观遗传是指不涉及基因结构以及DNA序列变化的基因表达调控的可遗传修饰作用，探索从基因型到表型的过程与机制。包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰。研究发现同卵双生子之一患精神分裂症，另一个体约有50%的患病率，其中虽有环境因素的影响，但表观遗传无疑在发病中扮演了重要角色。目前对精神分裂症表观遗传的研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白乙酰化与甲基化上。1.DNA甲基化是指在CpG二核苷酸序列上，在DNA甲基转移酶的作用下，胞嘧啶被添加上一个甲基形成甲基胞嘧啶。甲基化多发生于CpG岛（一段富含CpG序列的DNA片段，主要位于基因的启动子区域），可阻碍转录因子与启动子的结合，从而抑制基因的表达。通过对同卵双生子进行基因组DNA甲基化检测,发现甲基化敏感的位点：多巴胺受体2(DRD2)启动子区，NotI限制性内切酶位点存在差异,NotI位点广泛存在于基因启动子,该研究结果提示合子后甲基化差异可能涉及同卵双生子精神分裂症的发病差异。发现精神分裂症发病差异的同卵双生子的甲基化存在差异。颤蛋白(reelin)是一种由γ-氨基丁酸能中间神经元分泌的细胞外基质蛋白,通过结合锥体细胞上的整联蛋白(integrin)受体,调节树状棘的可塑性。在精神分裂症病人额前皮质中颤蛋白基因(RELN)的表达降低,进一步分析发现RELN启动子CpG岛DNA的甲基化增强发现精神分裂症患者皮质中间神经元的DNA甲基转移酶1表达增加。体外细胞培养实验证实,反义核酸下调胚胎神经细胞中DNA甲基转移酶1可以增加颤蛋白的表达RELN杂合子(RELN基因在精神分裂症患者中表达下降的事实,可以推测在RELN基因启动子区可能包含影响精神分裂症发生的多态位点。)小鼠(单剂量不足)脑部的颤蛋白下调约50%,并具有树状棘和γ-氨基丁酸能神经元功能低下等精神分裂症的特征,现在已用作研究精神分裂症的动物模型[甲硫氨酸是合成S-腺苷基甲硫氨酸(SAM,DNA甲基化的甲基供体)的前体,精神分裂症患者往往存在多巴胺受体信号活跃,因此有学者认为使用甲硫氨酸增加SAM的合成,促进儿茶酚胺甲基转移酶(COMT)催化多巴胺甲基化失活,可以减轻精神分裂症的症状。但20世纪50至70年代的多项研究却发现,使用甲硫氨酸反而加重了精神分裂症患者的症状,这可能是因为甲硫氨酸增强DNA甲基化,导致某些基因转录下调的结果甲硫氨酸的这种与预期相反的作用被用于建立精神分裂症研究的动物模型,对小鼠皮下注射甲硫氨酸用药(5.2mmol/kg,一天两次,连续15天),可以导致小鼠额前皮质中颤蛋白及谷氨酸脱羧酶GAD67表达下调,但GAD65表达没有变化,对照组用2倍浓度的赖氨酸,这些基因的表达也没有改变进一步研究发现,甲硫氨酸增加颤蛋白及GAD67基因启动的甲基化水平,并发现这些部位与甲基结合蛋白(MBP)的结合增加,说明这些基因存在特异性的表观遗传调控机制。2.组蛋白修饰与精神分裂症组蛋白不仅是核小体中的组成型的成分,而且参与了几乎所有与DNA相关功能(复制、转录、修复等)的调控。异构体与共价修饰(乙酰化、甲基化、磷酸化等)是组蛋白调节作用的主要方式。精神分裂症患者脑组织中有些基因(如RELN)表达降低,采用组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂可以增强这些基因启动子的组蛋白乙酰化,逆转这种表达降低的情况。HDAC的一种温和的抑制剂Valproate已经用于改善精神病的症状对精神分裂症患者前额皮质检测发现,高水平的H3-R17甲基化与代谢基因表达下调相关,提示组蛋白修饰可能参与精神分裂症前额皮质功能障碍的病理变化。此外,第一个被发现的组蛋白赖氨酸脱甲基酶LSD1是一种单胺氧化酶,可以催化组蛋白H3的脱甲基化反应,从而影响基因的转录而单胺氧化酶的抑制剂在以前就被作为5羟色胺的抑制剂用于治疗精神分裂症表观遗传调控机制用于精神分裂症发病机制的研究,将为这些疾病的治疗提供新的靶点。五、发病假说1.多巴胺功能亢进学说：是解释精神分裂症病因的主要学说，该学说认为，多巴胺功能的亢进是导致精神分裂症产生的原因，依据有；一是苯丙胺可使正常人产生类似精神分裂症的症状,而苯丙胺的药理作用正是促使多巴胺在突触间隙聚集,从而导致中枢神经系统多巴胺功能亢进。二是各种抗精神病性药物都有阻滞多巴胺系统的作用,而且药物抗精神病的效力与其对多巴胺受体的亲和力呈正相关。2.脑内五羟色胺能功能受损学说：该假说认为过量的五羟色胺可能与精神分裂症的发生相关。其依据主要在于,五羟色胺受体激动剂麦角酸二乙酞胺具有明显的致幻作用,可以诱发类似精神分裂症的阳性症状。药理学的研究也显示,联合应用一经色胺受体阻断剂和多巴胺受体阻断剂,可以增强后者对于精神分裂症的治疗效果。五羟吲哚乙酸可以反映五羟色胺在体内的代谢速率,研究发现,慢性精神分裂症患者会出现五羟色胺功能亢进,此类患者不但表现为全血一轻色胺明显增高,而且还表现为尿五羟吲哚乙酸也显著升高,3.兴奋性氨基酸系统功能低下假说：兴奋性氨基酸系统功能的低下缺陷导致中枢抑制效应增强，谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质。研究发现,谷氨酸受体的拮抗剂苯环己呱咙是一种拟精神病性药物,可产生类似精神分裂症的症状,不但可以诱发幻觉、妄想等阳性症状,而且可以产生情感淡漠、感情退缩等阴性症状。该结果提示,谷氨酸系统的功能缺陷可能与精神分裂症的发生相关。4.γ-氨基丁酸神经元退变学说：γ-氨基丁酸是一类具有抑制作用的神经递质。精神分裂症患者可能存在γ-氨基丁酸功能缺陷,进而对多巴胺能神经元的抑制作用减弱,使多巴胺功能亢进,导致精神分裂症的发生.5.精神分裂症的多递质受体共病假说:其内容包括:①精神分裂症的发病不一定是由单一的某一种或两种脑神经递质受体功能的异常引发的,有些患者的发病有可能步及更多种脑神经递质受体功能的异常。②脑的各神经递质受体功能间是相互联系的,相互影响的,各递质受体功能间可以通过功能间的相互作用间接参与精神分裂症的发病。7.细胞膜磷脂代谢异常假说：在精神分裂症患者中,细胞膜磷脂代谢异常。磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)是磷脂降解的关键酶,也是维持和决定膜代谢重要组成部分。PLA2活性的异常必将影响磷脂的正常生理功能,从而产生不同程度的神经精神疾病。五、治疗精神分裂症需要全程的长期治疗。抗精神病药物的维持治疗对预防疾病复发非常重要，是决定疾病预后和社会功能损害程度的关键因素，一定要保持急性期治疗获得的临床治疗疗效，避免疾病复