糖尿病肾脏疾病理诊断及分期进展

糖尿病肾脏疾病理诊断及分期进展临床肾脏病杂志2014-10-25发表评论分享文章作者：胡章学糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病患者糖代谢紊乱导致的肾脏微血管远期并发症，蛋白尿是DKD最常见的临床表现。在欧美和日本，DKD已成为终末期肾脏疾病（ESRD)最主要的病因之一，在每年新发的ESRD中占40%。我国ESRD患者中DKD的比例也在不断上升，根据北京透析登记结果，年度新进人ESRD患者中DKD比例由2003年的10.2%上升至2011年的35.1%。DKD占同期肾活检比例由上世纪的2.57%上升到4.31%m。DKD通常经临床诊断，其病理特点和意义常被忽视，因此特在此介绍糖尿病肾损伤的病理特点、相关分级及其意义。一、DKD的病理特点1936年，Kimmelstial和Wilson首次描述了DKD肾小球系膜基质扩张(即弥漫性系膜硬化)，开始认识DKD的病理特征。目前认为DKD的主要病理特点仍然是系膜扩张、肾小球基底膜（GBM)增厚和/j、动脉透明变性。最早期DKD可见肾小球肥大，也可正常大小。糖尿病发病2年后即可在电镜下发现GBM增宽，5年后在光镜下可发现因基质积聚导致的球性、弥漫性系膜区增宽。GBM增宽和系膜扩张是DKD主要的肾小球病变，蛋白尿正常的糖尿病患者也可出现，此类患者可在数年后逐渐出现微量蛋白尿。系膜扩张导致毛细血管襻滤过面积下降，是DKD肾滤过功能丧失的主要原因，与肾小球滤过率（GFR)下降有关，但是GBM增厚与GFR下降无关。随着糖尿病病程延长，系膜扩张进行性加重，会逐渐出现结节性硬化。1型糖尿病(type1diabetesmellitus，T1DM)—般在发病15年后出现结节性硬化，结节在肾小球的分布不均匀，病变小球通常只有1〜2个大小不一的圆形或卵圆形结节，无细胞或少细胞，周边常有系膜细胞带，六胺银染色可见结节存在分层，常伴系膜溶解和毛细血管微血管瘤。结节性硬化推测源于反复的系膜溶解、微血管瘤形成、毛细血管塌陷和修复。在结节性硬化早期可见内皮细胞从GBM剥离，也可见红细胞碎片，提示微血管损伤参与结节性硬化的形成。内皮细胞剥离可能破坏GBM和系膜区的连接。结节性硬化提示更长的糖尿病病程和更差的预后，更明显的视网膜病变被认为是早期DKD向进展期转化的重要标志。既往认为结节性硬化为DKD特有，但是单克隆免疫球蛋白沉积病、系膜毛细血管型肾小球肾炎、感染后肾炎吸收期、淀粉样变性均可出现结节样病变，需要结合病史、免疫荧光、特殊染色以及电镜等进行鉴别。DKD肾小球血桨局部渗出形成透明变性。透明变性出现在包曼氏囊基底膜和壁层上皮细胞之间称为“球囊滴”，位于毛细血管腔内则称为“纤维蛋白帽”。这些病变其实并不含纤维素，宜称为透明变性。球囊滴较为特异，但是形成机制尚不明确。连续切片显示出现DKD球囊滴总伴随毛细血管襻与包曼氏囊的黏连，推测因黏连血浆渗出进入包曼氏囊壁形成球囊滴。纤维蛋白帽则较为常见，可见于局灶节段肾小球硬化等导致肾小球硬化的疾病，不具有特异性。DKD也存在小管间质病变。与GBM相似，肾小管基底膜（TBM)也会增厚。T1DM的小管间质以及血管病变和肾小球的病变相平行，在进展期间质纤维化与肾功能下降相关。出、入球小动脉透明变性是DKD的特征性血管病变，与单纯累及人球小动脉的其他疾病如原发性高血压不同。2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM)通常发病年龄晚于TT1DM，除了上述血管病变还常常伴随不同级别的大、中型血管硬化，影响肾功能。通常DKD没有免疫复合物沉积，但可出现沿GBM和TBM的IgG线样、均质沉积。这种沉积并不意味着免疫损伤，因为白蛋白也呈现类似的沉积。但是需要和其它的非糖尿病性肾损伤相鉴别。二、糖尿病合并非糖尿病性肾损伤T1DM的DKD主要以肾小球病变为主，小管间质和血管病变与之相平行，呈现出上述典型表现。T1DM出现肾损伤的患者仅5%为非DKD。因此，对于T1DM患者，满足糖尿病、蛋白尿、视网膜病变“三联征”即可临床诊断DKD。但是T2DM的肾损伤更为复杂。T2DM多为成年人，常伴有代谢综合征，易出现或合并其它非糖尿病性肾脏疾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)。因为不是所有的糖尿病伴肾损伤患者均做了肾活检，确切的NDRD比例未知。各家报道的NDRD比例和类型存在较大差异，取决于肾活检的指征、纳入研究的患者的标准，以及地域因素，也受到样本量的影响。在伴有蛋白尿的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)患者中，Parving报道NDRD的比例为23%，该研究为前瞻性M。Gambara报道伴蛋白尿的DDM中33%为NDRD，而该小组的后续研究又将比例降至;Olsen报道其比例仅为基于上述研究，伴蛋白尿的T2DM中NDRD比例大约10%〜30%。NDRD的类型存在地域区别。Kasi-nath等复习了有关文献，对NDRD的分布进行了总结，欧美地区以膜性肾病最多，亚洲人群以系膜增生型肾小球肾炎为主。Parvmg等发现出现糖尿病视网膜病变同时伴有蛋白尿的T2DM患者均为DKD，但是不伴有视网膜病变的患者约50%为DKD，其他则是NDRD，是否伴视网膜病变成为鉴别NDRD的重要依据。提示NDRD的临床线索包括:没有糖尿病视网膜病变，GFR迅速减退，蛋白尿或肾病综合征迅速出现，顽固性高血压，存在活跃尿沉渣，存在其他系统性疾病的症状或体征，或开始使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂2〜3个月内GFR下降大于30%。因DKD进人临床蛋白尿期后病程不可逆转，而NDRD尚存在治疗缓解的可能，其治疗和预后与DKD不同，临床应加以鉴别。三、T1DM和T2DM肾病的比较T2DM的肾损伤除了合并NDRD高于T1DM的肾损伤，T2DM本身的肾脏病变也更具多样性，除了肾小球病变以外，其小管间质和血管病变也更明显。基于此，DallaVestra等将T2DM的肾损伤分为为肾脏结构正常或接近正常，占肾活检患者41%；Ⅱ类为典型的DKD，占26%，其肾小球病变和小管间质、小动脉的病变相平行，与典型的T1DM肾病相似；I类为不典型肾损伤，占33%，肾小球的糖尿病病变较轻，与其他肾脏病变不平行(包括小管萎缩，基底膜增厚，间质纤维；肾小球小动脉透明变性明显，常伴随更大血管的粥样硬化;肾小球球性硬化。上述病灶可同时出现）。T2DM肾病的病理多样性可能与衰老、原发性高血压、动脉粥样硬化等有关，也可能反映了T2DM自身的异质性。T2DM常常伴随代谢综合征，高血压、高尿酸血症、肥胖等常与T2DM合并存在，而上述因素均可导致或加重肾损伤，尤其是损伤小管间质和血管。糖尿病视网膜病变的比例也提示T2DM肾病的异质性。糖尿病视网膜病变和肾病均属于糖尿病微血管的远期并发症。T1DM肾病几乎均伴糖尿病视网膜病变。但是T2DM则不同，没有系膜扩张和GBM增厚的蛋白尿或微量白蛋白尿的T2DM出现视网膜病变的比例并不高。Schwartz等观察了结节性硬化与弥漫性硬化与视网膜病变的关系，发现结节性硬化几乎均伴有视网膜病变(15/16)，增殖性病变占6/16，而弥漫性硬化仅8/15出现视网膜病变，增殖性病变仅为1/15，结节性硬化患者视网膜病变更重，GFR更低，肾脏病理改变更重(球性硬化比例，系膜扩张程度，小动脉透明变性）。上述研究提示T2DM肾脏病理的多样性可能反映其自身发病机制的异质性，不同的病理改变可能提示不同的临床特点和预后。DKD能否逆转？接受胰腺移植的非尿毒症T1DM-DKD患者长期的随访观察显示，移植5年后DKD并未改善，GBM厚度没有变薄，每个小球的系膜容积也没有改变;胰腺移植10年后，DKD出现改善，GBM和TBM恢复正常，系膜容积下降，结节性硬化消失，毛细血管襻重新开放，间质纤维化也改善。上述现象提示DKD可被逆转，但是需要较长时间，且上述过程提供了治疗DKD的新方向。四、DKD病理分期系统T1DM肾病和T2DM肾病存在一定差异，长期以来缺乏临床适用的DKD分级系统。.基于迄今临床观察和基础研究的结果，美国肾脏病理协会研究委员会于2006年发起，并于2010年发表DKD病理分级标准。该标准并未区别T1DM和T2DM，建立临床实践中易于使用、提示疾病严重程度的分级系统。该系统分为四级:1Y级为进展期糖尿病肾小球硬化，球性硬化比例超过50%，病变性质可多样，从轻度系膜改变到重度系膜扩张，包括结节性硬化等；Ⅲ级为结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson病灶），指肾活检没有达到Ⅳ级标准，至少发现1个确切的结节性硬化；Ⅱ级不满足Ⅲ级和Ⅳ级标准，主要病变为系膜扩张，分为Ⅱa和Ⅱb，Ⅱa指观察到总系膜25%以上出现轻度系膜扩张，Ⅱb指观察到总系膜25翘以上出现严重的系膜扩张；不满足Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级标准，在光镜下为轻度或非特异性改变，电镜下肾小球基底膜增厚(9岁以上男性患者GBM430nm，女性患者GBM395nm)为I级。该分级系统还对DKD的间质和血管病变进行积分。肾小管萎缩和间质纤维化分为0〜3分，间质炎症分为0〜2分，小动脉透明变性分为0〜2分，大血管动脉硬化分为0〜2分。小管基底膜增厚并未作为评分项目。使用该标准应注意如下几点：(1)肾活检的取材应该充分，至少10个肾小球以上，排除组织边缘的不完整小球;均行HE、PAS、Masson以及银染以及电镜检查，结合临床资料排除或者注明是否存在NDRD；(2)临床确诊糖尿病是病理诊断DKD并对其分级的基础？(3)I期DKD的诊断主要依赖GBM厚度，GBM增厚是DKD特征性改变，需要电镜测量明确。石蜡组织再处理进行电镜检测不适合进行GBM厚度测量。因为高血压和衰老以及糖耐量异常的患者也可出现GBM增厚，为增加诊断的准确性，该标准允许I期DKD出现某些慢性病变，如小动脉硬化、缺血改变或间质纤维化等，但是并非诊断的必要条件DI型DKD可能需要仔细的鉴别可能导致基底膜增厚的其它疾病；(4)Ⅱ期DKD接近于既往描述的“弥漫糖尿病肾小球硬化”。系膜扩张指至少2个肾小球小叶出现系膜区扩张，超过2个系膜细胞。根据系膜扩张是否超过毛细血管襻平均区域确定轻度和重度。(5)结节性硬化是DKD的特征性肾脏病理改变，但是也可发生在非DKD的患者，如高血压、吸烟、髙胆固醇血症以及肾外血管性疾病等，需要仔细观察并结合临床判断。(6)Ⅳ期DKD定义为超过50%肾小球硬化，但是需要有DKD存在的证据（I-Ⅲ期DKD表现），肾小球血管极的透明变性和球囊滴可作为DKD的证据。如果具有典型的DKD的临床病程，临床已经诊断DKD(如伴有糖尿病视网膜病变），病理出现明显的肾乐也可诊断Ⅳ期DKD。自从DKD的病理分级建立后，其临床意义也在进一步的评价中。OhSW等对DKD分级系统进行了验证，发现]Y期DKD患者的eGFR最低，5年肾存活率分别为I和IIa期100%，Ⅱb期75%，Ⅲ期66.7%，Ⅳ期38.1%，具有统计学差异。安玉等对中国DKD分期验证的结果与之相似，5年肾存活率分别为I期100%，na期90.2%，Ⅱb期75.4%，Ⅲ期39.0%，IV期15.3%。上述研究显示DKD的病理分级对临床预后有较好的相关性和提示作用。目前临床尚无药物可以逆转DKD的进程。对于临床具有典型DKD表现的患者，通过肾活检确诊DKD并不能改变患者的治疗方案和预后。因此长期以来肾活检在糖尿病患者仅用于排除NDRD，对具有典型DKD临床表现的患者并未进行常规肾活检。考虑到肾活检仍然是具有创伤性的操作，这一标准仍应视为糖尿病伴肾损伤患者行肾活检的基本标准。新的DKD病理分级系统的出现有利于提高病理报告的可重复性和可比性，并为进一步的临床和基础研究提供可比对的病理分级基础，也为深入研究不同的DKD病理改变的临床和预后研究提供了基础，但是其临床价值还有待进一步的验证，其他肾脏病理病变如足细胞等对DKD分级系统的价值也还有待评估。临床肾脏病杂志2014年5月第14卷第5期