糖尿病药物研究进展

降血糖药物的研究进展一、前言（一）糖尿病的流行病学糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病（1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型，NIDDM），其中2型糖尿病约占总发病率的90%。近年来2型糖尿病人数在全球呈不断上升趋势，导致糖尿病迅速在全球流行，与生活方式的快速西化，即高糖及高脂肪饮食，缺乏体力锻炼，伴发于儿童期及成人期的肥胖症，以及日益恶化的环境与基因改变等因素的相互作用有关。（二）糖尿病的发病机制糖尿病由于各种原因引起的胰岛素相对或绝对不足，引起胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖吸收降低，脂肪组织释放的游离脂肪酸增强，最终导致外周高血糖及餐后高血糖。糖尿病的发病机制极其复杂，基因和环境因素引起胰岛素抵抗，胰岛素分泌不足，造成胰岛素抵抗综合征，是糖尿病最重要和主要的特征，并与其并发症密切相关。近年来对糖尿病发病的机制研究取得了较大的成就，相信不久的将来将会有突破性的进展，这为抗糖尿病药物的研究也提供了新的空间。1．胰岛素抵抗糖尿病人的胰岛素浓度正常或不断升高的情况下，胰岛素作用的靶器官组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于正常预计水平，即产生胰岛素抵抗。为了维持正常的葡萄糖耐量，胰腺β细胞分泌大量的胰岛素，以对抗严重的胰岛素抵抗。正常体重的2型糖尿病患者也有着同样严重的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是糖尿病的一个早期和主要的特征，在大多数糖尿病中都存在，并且促进了该病的发生和发展。2．β细胞损伤与胰岛素分泌功能缺陷有约1/3的2型糖尿病患者，β细胞胰岛素分泌功能缺陷，可能是其发病的始动因素。而对于大多数2型糖尿病人，由于胰岛素抵抗，引起代偿性的β细胞分泌胰岛素增加，同样会引起β细胞渐进性损伤。因此β细胞损伤是糖尿病发生和发展的重要因素之一。β细胞损伤与许多因素有关：包括细胞凋亡，细胞因子，NO，氧自由基，脂质过氧化，自身抗体等等。3．胰岛素抵抗综合征20世纪60年代Mchnert将耐糖量异常和高血压称为“富裕综合征”。1981年Hanefeld和Leohardt称其为“代谢综合征”，并发现了其与动脉粥样硬化的关系。1988年美国糖尿病学家Reaven推测由高血糖、血脂异常、高胰岛素血症和高血压构成的代谢综合征的基础是胰岛素抵抗，由于不清楚它们之间的关系，故称其为“X综合征”。近年来的文献多采用“胰岛素抵抗综合征(IRS)”或“代谢综合征”。IRS的特征有：2型糖尿病或葡萄糖耐糖量异常，血脂异常，中心肥胖，胰岛素抵抗，高血压，微量白蛋白尿症，脂肪肝，早期动脉粥样硬化等。2型糖尿病是IRS的一部分，它们共同的基础是胰岛素抵抗。4．糖尿病并发症Ⅱ型糖尿病并发症可遍及全身各重要器官，并与遗传易感性有关。常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾患，糖尿病性肾病变，眼部病变，神经病变等。其发生、发展与糖尿病发病年龄、病程长短、代谢紊乱程度和病情控制程度有关。这些并发症可单独出现或以不同的组合同时或先后出现。4.1大血管病变；4.2微血管病变；4.3神经病变；4.4眼部病变；4.5皮肤及其它病变。糖尿病的各种并发症的发生时间，一般患糖尿病5年之后出现，其发生的早晚和严重程度与血糖控制好坏、血脂、血压等直接相关。二、抗糖尿病药物的研究进展根据糖尿病各种不同的致病因素，抗糖尿病药物或通过体外增加胰岛素的供应，或通过增加内源性胰岛素分泌，或降低胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，或通过延缓各种碳水化合物的吸收，降低外周血糖，从而达到降低血糖的目的。大致有以下几类：1）促进胰岛素分泌的药物；2）胰岛素增敏剂；3）抑制糖吸收的药物；4）胰岛素及胰岛素拟似物；5）治疗糖尿病并发症的药物。1．胰岛素分泌促进剂1．1磺酰脲类胰岛β细胞分泌胰岛素，是通过β细胞上的ATP酶敏感性钾通道介导的。磺酰脲类降糖药与胰岛β细胞上的特异性受体结合，抑制ATP酶敏感性钾通道，使K+外流减少，降低细胞膜电位，启开电压依赖性钙通道，使细胞内钙增加，激活胞内蛋白激酶A/C等效因子，继而促进胰岛素的分泌。第一代以甲苯磺丁脲为代表，第二代包括格列本脲、格列喹酮等，其作用较第一代强，降糖作用维持24小时。但易导致低血糖。第三代磺酰脲类药物格列美脲（glimepiride）克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，导致低血糖的可能性减少。格列美脲最大的特点在于其能特异地作用于胰岛细胞ATP敏感钾通道而几乎不与血管系统的K+-ATP通道作用，因而该药几无心血管副作用。1.2非磺酰脲类苯甲酸衍生物瑞格列奈（repaglinide）和苯丙氨酸衍生物那格列奈（nateglinide）也具有促进胰岛素分泌作用。这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制K+-ATP，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，使钙通道开放，使β细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌。2.过氧化酶增殖体活化受体激动剂过氧化酶增殖体活化受体(peroxisomeproliferator-activtatedreceptor，PPAR)为一在调节膳食脂肪的贮存和分解代谢中起关键作用的转录因子家族。知PPAR有α、γ、δ三种亚型。PPARγ主要在脂肪细胞内表达，它是调节脂肪细胞分化的重要转录因子。PPARγ激动剂能增强靶组织对胰岛素的敏感性以及降低血浆中葡萄糖脂质胰岛素水平，可降低血糖，对于治疗脂质代谢失调、高血压、炎症、癌症等也有作用。2.1噻唑烷二酮类化合物（TZDs）噻唑烷二酮类化合物是一类最早报道的PPARγ激动剂，它们可抑制与外周组织胰岛素抵抗有关的TNF-α，及Leptin在脂肪细胞中的表达而降低胰岛素抵抗，从而增加外周组织对葡萄糖的利用。已上市的药物包括曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮等等。TZD类化合物有着比大多数天然激动剂活性更强的PPARγ激动作用，尤其是罗格列酮的活性已经达到纳摩尔级。这类化合物的抗糖尿病的效果也令人满意，能增加人体对胰岛素的敏感度，有效地降低血糖。曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮都作为治疗Ⅱ型糖尿病药物获得上市。由于噻唑烷二酮杂环形成的氢键对于其在PPARγ活性口袋中的定位和结合非常重要，所以相关的结构修饰工作主要集中在疏水尾巴上，由此又合成了一系列的TZD类尾巴衍生物，其中一个化合物BRL48482的活性达到了纳摩尔级。2.2羧酸类激动剂由于TZD化合物只有S对映体与PPARγ有高结合能力，而且新的TZD衍生物不断地被合成出来，专利的限制越来越严格。近年来，人们将研究重点转向非TZD类PPARγ激动剂的设计。设计合成一类新型的活性更高的羧酸类PPARγ激动剂，用羧酸基团来代替噻唑烷二酮作为PPARγ激动剂的极性头，并在羧酸基团的α位引入烷氧基，这大大提高化合物的PPARγ激动活性，由此合成了一系列的α-烷氧基-β-苯基丙酸的衍生物。从α位引入烷氧基可以提高活性得到启示，科学家们设想在α位加上更大的基团。于是又合成了一系列新型的α-取代-β-苯基丙酸衍生物（又可以看作L-酪氨酸的衍生物）。JTT501可同时激活PPARα亚型，是一种具有PPARα/γ双重激动活性的化合物，它们可以将胰岛素敏化作用及降低脂质水平两种优点集于一身，这些双重激动剂对于那些同时又伴有血清中甘油三酯含量过高这一额外危险因素的糖尿病患者，也许特别有效。JTT501的活性可能是通过杂环水解产生的马来酰胺代谢物来介导，显示降糖和降脂活性。双重激动剂泛激动剂PPAR有α、γ、δ3.双胍类双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍。二甲双胍（23）因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。4.β3-肾上腺素受体激动剂5.减少碳水化合物吸收药物--α-葡萄糖苷酶抑制剂6.胰岛素及其类似物7.糖尿病并发症的治疗药物7.1醛糖还原酶抑制剂糖尿病患者由于高血糖及组织过度利用糖，激活醛糖还原酶，催化山梨醇途径，使大量多元醇在组织中堆积，渗透压增加，产生组织（血管、神经、肾、视网膜、晶状体等）水肿，基质进而变化而发生并发症，通过抑制醛糖还原酶的活性，可减少组织中山梨醇的积累，从而预防糖尿病性白内障、视网膜质变、神经病变、微血管病变和角膜上皮病变的形成。7.2糖基化终产物抑制剂高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末糖基化产物(AGEs)，糖尿病患者体内各组织的AGE含量较正常人高5～50倍，它可使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症。抑制AGE的形成能防止糖尿病性视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍。7.3血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂ACE抑制剂为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防止糖尿病的作用。虽然ACE抑制剂的降压作用有助于改善肾功能，但是研究发现不论糖尿病患者是否伴有高血压，均能从治疗中获益。ACE抑制剂对早期糖尿病患者的蛋白尿有直接抑制作用，这种作用与降压作用无关。现已证明，ACE抑制剂能选择性降低肾小球出球小动脉阻力，降低肾小球囊内压，从而延缓糖尿病的进展。伴有高血压的糖尿病患者口服卡托普利或依那普利，除患者的血压得到控制外，肾脏功能也得到了恢复，同时还降低了蛋白尿。依那普利可提高Ⅱ型糖尿病患者外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对糖尿病早期损害有直接保护作用。另外ACE抑制剂培哚普利拉也能改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险因素，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。ACE抑制剂对糖尿病的作用机制除改善肾小球血流动力学外，还与其清除自由基、改变红细胞内Na+-K+-ATP酶活力，使细胞内Na+，K+，Ca2+浓度得以恢复正常有关。所以尽管该类药物已是临床常用的降压药物，只需改变用途即可用于糖尿病的治疗。7.4心脑血管并发症治疗药糖尿病心血管并发症主要表现为血脂异常、高血压及凝血异常。血脂异常的治疗主要有HMGCoA还原酶抑制剂（他汀类）及贝特类药物；高血压治疗主要有利尿剂、β-受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及AⅡ受体拮抗剂；糖尿病并发冠心病及脑血管病的药物治疗，用抗血小板及抗凝血剂特别重要。抗血小板药物治疗可减少病人血管死亡、心肌梗死及卒中的组合危险。8.其他除了以上介绍的降糖药以外，钾通道启开剂可治疗糖尿病发病早期由于胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症，在二氮嗪基础上合成的化合物BPDZ-44具有比二氮嗪更高的胰岛细胞选择性和更好的作用强度。此外，文献报道，过多的糖皮质激素会引起糖脂代谢并发症，而糖皮质激素的作用取决于血液中激素的水平或关键酶的再生。11β-羟化甾体脱氢酶（11β-HSD1）是氢化可的松和可的松转化的关键酶，当11β-HSD1的基因被敲除时，器官中的糖原异生将减少而导致血糖水平的降低。因此，11β-HSD1能通过调节糖皮质激素的水平而介导糖脂代谢平衡，而成为一个治疗糖尿病的新靶点。苯磺酰胺噻唑是通过选择性抑制11β-HSD1达到治疗糖尿病的同时而不引起高血压的危险，其有望成为一新类型的降糖药。随着对糖尿病发病机制认识的不断加深，糖尿病治疗药物也已打破了1型、2型在治疗上的界限，药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本骨架，新作用机制和新结构类型的药物不断进入临床；糖尿病治疗的新理念不断为人们接受，即在控制血糖的同时应积极地对血压、血脂、血管及神经系统的并发症进行干预，预计不久在糖尿病防治药物的开发上会有新的突破，使糖尿病患者可以在很好地控制血糖的同时，阻止并发症的发生和发展，进一步提高患者的生活质量。