糖皮质激素在疼痛治疗的合理应用.

糖皮质激素在疼痛治疗中的合理应用山东大学山东省立医院山东省疼痛临床研究中心傅志俭一、糖皮质激素临床应用现状•1949年Hench等首次报道糖皮质激素（GCS）显著缓解类风湿性关节炎的症状•滥用：不合理选择病例、不合理安排用药剂量和给药时间造成的严重并发症•怯用：不敢应用，或给药的剂量、时间不足••合理应用：全面考虑药理、药代、不良反应、制剂、指征、禁忌症等诸方面因素二、合理应用糖皮质激素•熟悉相关药理知识•准确选择适应症•慎重控制禁忌症•正确选择药物、剂量及给药途径•应用注意事项（一）熟悉相关的药理知识熟悉GCS相关药理知识是合理应用GCS的基础1、肾上腺皮质的结构与分泌2、GCS的药理作用3、GCS的构效关系4、GCS分泌的调节5、GCS的不良反应1.肾上腺皮质的结构及分泌束状带：GCS/氢化考的松球状带：盐皮质激素/醛固酮网状带：性激素2.GCS的药理作用•调节三大营养物质代谢的生理作用•参与人体应激和防御反应，与疼痛临床关系密切2.GCS的药理作用（1）抗炎止痛作用（2）抗免疫作用（3）对机体物质代谢的影响（4）增强机体应激机能（5）抗内毒素作用2.GCS的药理作用（6）抗休克作用（7）对中枢神经系统的作用（8）对血液及造血系统的影响（9）退热作用（10）容许作用3.GCS的构效关系（1）基本结构•GCS的基本结构是甾核，含有3个六元环和1个五元环。•C3和C20的氧、C4-5的双键是保持其生理活性所必需的基本基团3.GCS的构效关系（2）双键的引入•在C1和C2之间引入双键（可的松变成强的松，氢化考的松变成强的松龙），其糖代谢和抗炎作用比母体强4-5倍，而盐代谢作用减弱。可的松强的松3.GCS的构效关系（2）双键的引入氢化可的松强的松龙3.GCS的构效关系（3）甲基的引入•C6上引入甲基，则强的松龙变成甲基强的松龙，抗炎作用进一步增强（10倍左右），对水盐代谢的影响也进一步减弱。3.GCS的构效关系（4）氟的引入•如强的松龙C9引入氟，C16加羟基，则变成去炎松（氟羟氢化泼尼松、氟羟强的松龙）。3.GCS的构效关系（4）氟的引入•C9引入氟，C16的α位加甲基，则变成地塞米松（氟美松）。•C9引入氟，C16的β位加甲基，则变成倍他米松，抗炎作用再提高，水盐代谢作用更加减弱。地塞米松（氟美松）倍他米松3.GCS的构效关系（5）其它•氯的引入：地塞米松C9上以氯代替氟，则成氯倍他米松二丙酸酯即倍氯米松，其局部抗炎作用较地塞米松更强而持久•羟基的酯化：C21上的羟基被酯化，则作用时间明显延长。4.GCS分泌的调节•GCS的分泌通过HPA轴控制。•24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。5.GCS的不良反应（1）长期大量应用可引起：1）类肾上腺皮质功能亢进综合征（医源性Cushing综合征）2）诱发或加重感染3）消化系统并发症4）心血管系统并发症5）蛋白质钙磷代谢紊乱引起的并发症5.GCS的不良反应（1）长期大量应用可引起：6）眼部并发症7）长期全身或硬膜外应用GCS可导致难治的硬膜外脂质沉着8）其他不良反应5.GCS的不良反应（2）停药反应1）医源性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）2）反跳现象：突然停药或减量过快，原有症状可迅速出现或加重3）成瘾反应：减量太快或突然停药可引起（二）正确选择适应症明确病因病理准确选择适应症是最大限度发挥GCS的治疗作用最大限度避免不良反应的关键！1.软组织或骨关节无菌性炎症引起的疼痛•肌筋膜综合征•腰3横突综合征•臀上皮神经炎•脊神经后支卡压综合征•小关节紊乱综合征•脊神经根炎•颈2横突综合征•枕神经炎•落枕•颈椎病•肩周炎•肱骨外上髁炎•腱鞘炎•骨性膝关节炎•蹠腱膜炎•蹠趾滑囊炎等2.肌肉韧带劳损：•慢性疲劳性损伤引起损伤部位的代谢产物蓄积并致无菌性炎症。•GCS局部注射可取得良好效果。3.炎症或创伤后遗症状：•恢复期肉芽组织、纤维组织的过度增生及随之产生的钙盐沉积，造成肌肉筋膜的慢性疼痛和功能障碍。•GCS可有效减轻粘连及瘢痕挛缩，防止瘢痕疙瘩等后遗症的发生。4.复杂性区域疼痛综合征（CRPS）•复杂性区域疼痛综合征（ComplexRegionalPainSyndrome）原称反射交感性营养不良(ReflexSympatheticDystrophy–RSD)•CRPS的治疗非常棘手，GCS的应用为本病的治疗带来一线曙光。•其治疗本病的确切作用机制尚不清楚。•早期应用GCS，可以明显地减轻炎症反应，及时减量维持，缓慢停药。•美国麻省总医院把GCS作为CRPS的常规治疗用药，并强调早期应用。5.癌痛：•骨转移痛•脊髓压迫症•神经丛病变•淋巴性水肿引起的疼痛•肝肿大引起的疼痛•部分原发性肿瘤引起的疼痛6.风湿病引起的疼痛：•类风湿性关节炎•强直性性脊柱炎•结节性动脉周围炎•多发性肌炎•皮肌炎•风湿性肌痛7.非疼痛性病症下述病症本无疼痛，但可作为合并症出现在疼痛病人中：•过敏性疾病•休克•严重急性感染•血液病•急性肾上腺皮质功能减退症（三）慎重控制禁忌症GCS对人体存在有利与不利的作用,适应症与禁忌症并存时，应全面分析，慎重决定GCS应用禁忌症•有严重的精神病和癫痫病史者•活动性溃疡病，近期胃肠手术史•抗菌药物不能控制的感染，如水痘、麻疹、霉菌感染等•肾上腺皮质功能亢进症•骨质疏松症GCS应用禁忌症•中度以上的糖尿病•严重的高血压•妊娠初期与产褥期•骨折与创伤修复期•角膜溃疡（四）正确选择药物制剂、用量及给药途径选择正确的制剂用量和途径事半功倍1.GCS分类类别药物等效剂量(mg)抗炎强度(比值)水盐代谢(比值)半衰期（分）作用持续时间（小时）短效可的松250.80.8908~12氢化可的松201.01.0908~12中效泼尼松540.620012~36泼尼松龙540.620012~36甲泼尼松龙450.520012~36曲安奈德45020012~36长效地塞米松0.7530030036~54倍他米松0.635030036~542.常用GCS的特点•氢化可的松：副作用大，应用较少。•泼尼松：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用。•泼尼松龙：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射。•甲泼尼龙：作用较强而持久。注射剂配制后应避光保存，其遇紫外线及荧光可分解。2.常用GCS的特点•去炎松：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用。•曲安奈德：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛。•地塞米松：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。2.常用GCS的特点•氯泼尼醇：抑制HPA轴的作用较轻。常用于需要长期用药者。•可的伐唑：抗炎作用极强，而对HPA轴的抑制作用轻微。•地氟可特：全身不良反应较轻，适用于需长期治疗的各种自身免疫性疾病。2.常用GCS的特点复方倍他米松：得宝松•二丙酸倍他米松5.0mg为脂溶性，难溶于水，释放缓慢OCH3FHOOHCH2OPO(ONa)2C=OOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOF1ml得宝松注射液中含有两种倍他米松酯：•倍他米松磷酸钠2.0mg为水溶性，释放迅速我院疼痛科现主要应用得宝松：唯一含有两种成分的混悬液，具有以下优点：•临床疗效好：抗炎作用强、起效迅速、疗效持久•副作用小：每日药量小、对HPA轴影响轻微并可逆，盐皮质激素样作用微弱，局部的不良反应发生率低•病人依从性高：方便使用，每3-4周只需注射一次•剂型先进：微晶体颗粒细腻，大小均匀，局部刺激小，吸收完全，注射无不适感•费用低3.GCS给药途径与方法（1）口服•治疗对象：慢性结缔组织疾病•用药方法：每日一次或隔日一次。这种给药方式可明显减轻外源GCS对HPA轴的抑制作用。•停药：用药时间超过7－10天则应逐渐减量，不能突然停药。3.GCS给药途径与方法（2）肌肉注射及静脉注射•地位：全身应用GCS者的替代给药途径。•治疗对象：常用于症状严重需给予大剂量冲击疗法时。•停药：症状控制之后及时减量或停药，以防出现难以耐受的不良反应。3.GCS给药途径与方法（3）敏感点注射•治疗对象：对于可触及硬结、条索、敏感压痛点的病例。•方法：敏感点注射消炎镇痛液。•治疗作用主要包括两个方面：①针及注射液对敏感点的良性刺激作用②GCS药液对疼痛病因的直接消除作用3.GCS给药途径与方法（4）关节腔注射•治疗对象：有关节滑膜炎及积液的患者，可用消炎镇痛液作关节腔注射。•方法疗程：根据制剂特点安排疗程，一般制剂每1－2周一次，三次为一疗程。3.GCS给药途径与方法（5）硬膜外腔注射•治疗对象：有神经根炎性疼痛的病人。硬膜外注射皮质类固醇•使药物直接作用于病变神经根部位•抑制前列腺素等炎性物质的生成•抑制受损感觉神经异常放电•改善损伤神经根的血流量•作用于神经膜，阻断脂质过氧化•稳定细胞膜Ca2+通道，促进Ca2+外移，减轻Ca2+超载后所引发的一系列有害反应硬膜外腔侧隐窝注射得宝松治疗腰腿痛3076例总结自1998年4月至2003年5月，我科应用得宝松为主要成分配制成的消炎镇痛液经硬膜外腔侧隐窝注射，治疗腰腿痛3076例，优良率达86.64%。消炎镇痛液•得宝松(0.5-1mL)•2%利多卡因•弥可保(2mL)•维生素B6(4mL)•注射用水加至•注射前即刻配制3.5-7mg5mL1000μg200mg20mL方法：以倍他米松配制的消炎镇痛液经侧隐窝或椎间孔注入硬膜外腔，可迅速作用于病变的神经根，减轻炎性水肿及异常刺激。正常腰椎CT椎板外切迹小关节间隙小关节内侧缘结果病种及疗效病种例数优良可失优良率单纯神经根炎312例310例(99.4%)2例(0.6%)100%腰椎间盘突出症继发神经根炎1207例734例(60.7%)410例(34.0%)60例(5%)3例(0.25%)94.7%腰椎间盘突出症溶盘术后残余症状根性症状1557例521例(33.5%)688例(44.2%)240例(15.4%)108例(6.9%)77.65%合计3076例86.64%疗程、得宝松剂量和用药次数病变疗程得宝松剂量/次用药次数单纯神经根炎5天7mg1椎间盘突出症继发神经根炎5天7mg1溶盘后残余神经根症状7-14天3.5mg1-2表1.常用GCS药物、途径、剂量及剂型药名英文名称用药途径用量mg/次用法剂型po．10-20qd，bid10，20mg/片im.iv.135qd粉针剂135mg/支(相当于氢化可的松100mg)iv．100-200tid，qid注射剂10mg/2ml,25mg/5ml，ia.关节腔内5-50q5-7d混悬剂125mg/5ml/支is．软组织内100-200q5-7d混悬剂125mg/6ml/支it．鞘内注射25q5-7d混悬剂125mg/7ml/支氢化可的松Hydrocortisone续表1.常用GCS药物、途径、剂量及剂型药名别名英文名称用药途径用量mg/次用法剂型泼尼松去氢可的松，强的松prednisonepo．5-15bid，qid1mg/片，5mg/片po．5-60qd/分次1mg/片，5mg/片im.is.ia25-100qw，qow混悬剂125mg/5ml/支iv.im5-60qd注射剂10mg/2ml泼尼松龙氢化泼尼松，强的松龙，去氢氢化可的松prednisolone续表1.用GCS药物、途径、剂量及剂型药名别名英文名称用药途径用量mg/次用法剂型po．8-12bid2，4mg/片im.is.ia4-80qw混悬液20，40mg/ml/支iv.用于危重急症10-500mg/dqd粉针剂53mg/支（相当于甲基泼尼松龙40mg）,po．4-48mg/dqd/分次1，2，4，8mg/片im.40qw混悬液125，200mg/5mlia.5-40qw混悬液125，200mg/6ml甲基泼尼松龙甲基去氢氢化可的松，甲基氢化泼尼松,Solu-Medrolmethylprednis