糖皮质激素类药物的特点.

常用糖皮质激素类药物制剂及特点•内源性–可的松Cortisone–氢化可的松Hydrocortisone•外源性–泼尼松Prednisone–泼尼松龙Prednisolone–甲泼尼龙Methylprednisolone–倍他米松Betamethasone–地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物神经信息生命活动遗传信息激素信息由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。下丘脑－垂体轴丘脑下部脑垂体肾上腺皮质CRFACTHACTH血浆皮质醇__应激肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：ACTH的分泌应激机理电击、烧伤、中素、缺氧、寒冷、过劳、传染病和强烈的情绪激动等大脑皮层肾上腺素在血浆中的浓度增加肾上腺皮质下丘脑室旁核促皮质素释放因子（CRF）垂体前叶嗜碱性细胞和嫌色细胞释放出促皮质素(ACTH)应激状态小分泌神经元垂体门静脉进入氢化可的松类糖皮质激素网状结构或边缘系统ACTH促皮质素(垂体)应激24-小时生物节律:高峰:8AM低谷:24PMT1/2=5分钟.ACTH的生物节律*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiod糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。药理作用1.允许作用(permissiveaction)•糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；•如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用2.抗炎作用•对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）•炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成•同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合•作用机制–抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽–抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应–抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用–抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤–对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）3.免疫抑制作用与抗过敏作用•免疫抑制作用机制–诱导淋巴细胞DNA降解;–对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。–诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;–抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关•抗过敏作用机制–抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等4.抗毒抗休克作用•作用机制–扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;–抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;–稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩–提高机体对细菌内毒素的耐受力。5.其他作用•退热作用–抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放•血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少•中枢神经系统–减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;•消化系统–胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化–大剂量可诱发或加重溃疡•骨骼–骨质脱钙，骨质疏松肾上腺皮质激素基本结构基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基内源性糖皮质激素氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH可的松可的松OOOOHCCOOCHCH22OHOH=CH3CH3可的松C11位羟化糖皮质激素活性•内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系是什么？•发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异肝功能障碍患者可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松急性或严重应激状态使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活性盐皮质激素活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）OOOOHCCOOCHCH22OHOH=泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构甲泼尼龙（甲强龙）甲泼尼龙（甲强龙）OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH双键C1=C2C6甲基取代C11羟基无需肝脏代谢活化OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHFCH3地塞米松or倍他米松地塞米松or倍他米松双键C1=C2C16甲基C9氟代亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系？•发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙泼尼松在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙vs泼尼松肝功能障碍患者:直接使用活性成分泼尼松龙泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/212h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/236h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25糖皮质激素半衰期(血浆和生物)皮质激素激素结合蛋白白蛋白可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）甲泼尼龙174倍他米松164地塞米松177糖皮质激素蛋白结合作用激素受体亲和力GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松BaxterRousseau,humanfetallung受体亲和力10052201,190190710540不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987甲泼尼龙＞地塞米松＞泼尼松龙＞氢化可的松＞可的松112.20.610生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用皮质类固醇剂量换算表氢化可的松20mg40mg60mg80mg100mg120mg140mg160mg200mg240mg280mg320mg360mg400mg强的松5mg10mg15mg20mg25mg30mg35mg40mg50mg60mg70mg80mg90mg100mg强的松龙5mg10mg15mg20mg25mg30mg35mg40mg50mg60mg70mg80mg90mg100mg去炎松4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg40mg48mg56mg64mg72mg80mg地塞米松0.75mg1.50mg2.25mg3.00mg3.75mg4.50mg5.25mg6.00mg7.50mg9.00mg10.50mg12.00mg13.50mg15.00mg甲泼尼龙4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg36mg40mg44mg48mg52mg56mg60mg药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用激素名称抗炎活性HPA轴抑制作用肝功能不全中效泼尼松中等(4)较弱可长期使用×泼尼松龙中等(4)较弱可长期使用√甲泼尼龙中等(5)较弱可长期使用√长效地塞米松强效(20-30)最强不能长期使用√倍他米松强效(25-30)最强不能长期使用√总结•中效激素–用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱•甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。•泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。•长效激素–生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用•抗炎治疗指数高，用药剂量小•适合短期使用•可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合全身用糖皮质激素常用药物、制剂及特点药品名称剂型剂型性状醋酸可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液醋酸氢化可的松醋酸酯