系统性小血管炎诊治及进展(2016-4-26)

上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科蒋更如2016-4-26系统性小血管炎诊治及进展•系统性血管炎是指以血管壁坏死性炎症和/或纤维素样坏死为主要病理特征的一类自身免疫性疾病•病变血管局限于微小动脉、静脉和毛细血管时为小血管炎系统性小血管炎原发性系统性小血管炎•显微镜下型多血管炎（MPA）•韦格纳肉芽肿病（WG）•变应性肉芽肿性血管炎（CSS）•过敏性紫癜•原发性冷球蛋白血症性血管炎•皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关性血管炎（AAV）1994年ChapelHill会议命名201115thInternationalvasculitis&ANCAworkshoEuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)EuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS)…•Microscopicpolyangiitis(MPA)•Granulomatosiswithpolyangiitis(GPA)•EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis（CSS）ANCA-associatedVasculitis（AAV）2012ChapelHillConsensusConferenceVasculitisNomenclatureANCA阴性不能排除血管炎诊断原发性系统性小血管炎临床表现-小血管炎肾损害•常见，70~90%–血尿（100%）、蛋白尿、RPGN–可隐袭起病–多为非少尿性，易误诊为CRF•免疫荧光–寡免疫复合物沉积•光镜–局灶节段坏死性GN–伴/不伴新月体形成–肾间质、小球病变不平行临床表现-肺受累的表现•50~90%肺受累–50%肺出血–咳嗽、咯血、呼吸困难•胸片–阴影、结节和空洞•易误诊为感染、肿瘤和结核–弥漫性肺泡毛细血管炎•易误诊为感染、肺水肿老年人可以肺间质纤维化首发，且全身小血管炎无明显活动MPA主要为肺部浸润影、肺间质纤维化、弥漫性肺泡出血WG肺结节性病变临床表现-头颈部受累•多数病人可分别受累，问诊•眼:“红眼病”、畏光流泪、视力下降•耳：33%首发–中耳受累多，中耳炎，耳鸣，听力下降（传导性、感音神经性）–很少外耳受累•鼻:鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大•咽喉:咽鼓管炎，声门下狭窄临床表现-其他脏器受累•外周神经系统：约50%–多发性单神经炎–感觉过敏、迟钝•关节肌肉痛•皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑•消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血•心血管系统：心绞痛、心包炎、心衰•血液系统•前列腺炎，睾丸炎MPA临床表现•好发年龄为40~60岁，男女1~1.8:1•大多数起病急，进展快，部分起病隐匿•同时或相继出现多系统受累表现，肺肾综合征•肾脏几乎100%受累，以RPGN为特点，少尿、血尿、肾功能不全•半数累及肺脏，弥漫性肺泡出血和肺间质纤维化，咯血、贫血和呼吸困难•可有发热、关节痛、肌痛、紫癜、肢体麻木和无力、眼炎和ENT受累表现GPA临床表现（WG）•特征：反复发作的上、下呼吸道坏死性肉芽肿和肾小球肾炎及其他系统性小血管炎性损害•典型WG三联症：上呼吸道症状，肺病变，肾病变•另有患者以眼部病变首发，眼球突出最具特征性eGPA临床表现(CSS)•典型病程为三期：前驱期:多种过敏性疾病表现，如：变应性鼻炎、鼻息肉、哮喘（可持续10年左右）；血管炎期：全身不适、腓肠肌痛，可急性发作，急剧恶化血管炎后期：重症哮喘及系统性血管炎继发改变，如高血压、慢性心功能不全、外周神经损伤等•各期可见外周血嗜酸粒细胞增多及其在肺、胃肠道、心脏组织浸润。84%累及肾脏，多数轻度损害，少数发生肾梗死、高血压实验室检查•一般指标–ESR多大于100mm/h，CRP升高–Hb低(与出血不相称)，WBC和PLT高–γ球蛋白升高–C3正常或偏低–RF可阳性–血尿、蛋白尿、Cr、BUN升高•特异性指标-ANCA–诊断，指导治疗，判断复发，滴度与活动相关ANCAP-ANCA核周型（MPA）MPO(髓过氧化物酶）ANCA滴度与病情活动相关C-ANCA胞浆型（WG）PR3（丝氨酸蛋白酶3）•临床表现（症状体征）–不明原因的发热、难以解释的全身症状–多系统损害–进展迅速的脏器功能衰竭（肺肾综合征）–肾脏损害（特别是活动性肾小球肾炎）–肺部病变（浸润、出血、呼衰）–肌肉和关节疼痛–皮肤紫癜及结节性坏死性皮疹–突发神经系统病变，尤其是多发性单神经炎•实验室检查–ESR、CRP、与肾功能下降不平行的贫血–ANCA•病理学证据：金标准如何诊断ANCA相关小血管炎？诊断流程一元论多系统性损害，尤其肺、肾损害详细的病史及查体血清学检查：ANCA、ESR、CRP、自身抗体、RF、补体、蛋白电泳治疗确诊血管炎组织活检心、肺、肾、神经系统检查，明确系统损害的范围和程度金标准如何判断病情活动？•临床病理表现–BVAS积分•高滴度的ANCA•其它指标–ESR，CRP（+）BVAS（伯明翰血管炎评分系统）•分为9大类或系统（～63）–全身非特异性表现（～3）–皮肤（～6）–粘膜（～6）–耳鼻喉（～6）–肺（～6）–心血管（～6）–胃肠道（～9）–肾脏（～12）–神经系统（～9）•耳鼻喉–无0–鼻分泌物/鼻堵2–鼻窦炎2–鼻出血4–鼻痂4–外耳道溢液4–中耳炎4–新发听力下降/耳聋6–声嘶/喉炎2–声门下受累6BVAS达到25即为高危ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标提高生存率、保存靶器官功能、减少副作用复发治疗尽快控制炎症争取完全缓解13.1:Initialtreatmentofpauci-immunefocalandsegmentalnecrotizingGN13.1.1:Werecommendthatcyclophosphamideandcorticosteroidsbeusedasinitialtreatment.(1A)13.1.2:Werecommendthatrituximabandcorticosteroidsbeusedasanalternativeinitialtreatmentinpatientswithoutseverediseaseorinwhomcyclophosphamideiscontraindicated.(1B)KDIGO-AAV治疗指南-113.3:Maintenancetherapy13.3.1:Werecommendmaintenancetherapyinpatientswhohaveachievedremission.(1B)13.3.2:Wesuggestcontinuingmaintenancetherapyforatleast18monthsinpatientswhoremainincompleteremission.(2D)13.3.3:Werecommendnomaintenancetherapyinpatientswhoaredialysis-dependentandhavenoextrarenalmanifestationsofdisease.(1C)KDIGO-AAV治疗指南-213.4:Choiceofagentformaintenancetherapy13.4.1:Werecommendazathioprine1–2mg/kg/dorallyasmaintenancetherapy.(1B)13.4.2:WesuggestthatMMF,upto1gtwicedaily,beusedformaintenancetherapyinpatientswhoareallergicto,orintolerantof,azathioprine.(2C)13.4.3:Wesuggesttrimethoprim-sulfamethoxazoleasanadjuncttomaintenancetherapyinpatientswithupperrespiratorytractdisease.(2B)13.4.4:Wesuggestmethotrexate(initially0.3mg/kg/wk,maximum25mg/wk)formaintenancetherapyinpatientsintolerantofazathioprineandMMF,butnotifGFRis＜60ml/minper1.73m2.(1C)13.4.5:Werecommendnotusingetanerceptasadjunctivetherapy.(1A)KDIGO-AAV治疗指南-313.5:Treatmentofrelapse13.5.1:WerecommendtreatingpatientswithsevererelapseofANCAvasculitis(life-ororgan-threatening)accordingtothesameguidelinesasfortheinitialtherapy(seeSection13.1).(1C)13.5.2:WesuggesttreatingotherrelapsesofANCAvasculitisbyreinstitutingimmunosuppressivetherapyorincreasingitsintensitywithagentsotherthancyclophosphamide,includinginstitutingorincreasingdoseofcorticosteroids,withorwithoutazathioprineorMMF.(2C)13.6:Treatmentofresistantdisease13.6.1:InANCAGNresistanttoinductiontherapywithcyclophosphamideandcorticosteroids,werecommendtheadditionofrituximab(1C),andsuggesti.v.immunoglobulin(2C)orplasmapheresis(2D)asalternatives.KDIGO-AAV治疗指南-413.7:Monitoring13.7.1:WesuggestnotchangingimmunosuppressionbasedonchangesinANCAtiteralone.(2D)13.8:Transplantation13.8.1:Werecommenddelayingtransplantationuntilpatientsareincompleteextrarenalremissionfor12months.(1C)13.8.2:WerecommendnotdelayingtransplantationforpatientswhoareincompleteremissionbutarestillANCA-positive.(1C)KDIGO-AAV治疗指南-5•建议联合用CTX（静脉或口服）和糖皮质激素进行诱导缓解治疗；•建议对无危及生命或器官的AAV患者联合甲氨蝶呤和糖皮质激素替代CTX作为诱导缓解治疗；•建议对快速进展或重度肾损害者，加用血浆置换治疗（1B级证据，A级推荐）；•建议小剂量激素联合硫唑嘌呤或来氟米特或甲氨蝶呤作为维持缓解治疗。EUVAS治疗建议预后•影响因素–年龄–就诊时肌酐水平–有无肺出血•激素联合免疫抑制剂治疗后–1年生存率可达80~100%；–5年生存率较未治疗的10%提高到70~80%预后思考•误漏诊多，如何解决？–提高认识，综合诊断思维•临床和病理表现•熟悉诊断标准–规范化ANCA检测（IF、ELISA）THANKSFORYOURATTENTION！