系统性红斑狼疮病的诊治进展

系统性红斑狼疮病的诊治进展海南医学院附属医院肾内科、风湿免疫专科钟良宝系统性红斑狼疮（SLE）是一种未知病因的多系统自身免疫疾病。一般认为与遗传素质性激素和环境因素等相互作用引起机体免疫调节功能紊乱，导致SLE的发生和持续，使疾病不易缓解。一、遗传因素：人类狼疮在某些种族人群中的发病率明显高于其他种族，SLE发病有家族聚集倾向。目前已知与SLE密切相关的基因主要存在于人类主要组织相容性复合体（HLA或MAC）的某些基因位点上。人类MAC基因复合体位于第6对染色体短臂上，MAC是人类最具多态性（Polymorphism）的遗传系统。与SLE密切相关的主要是MHC—II、III类基因，尤其是MHC—II类D区基因。后者在免疫应答中发挥重要功能，这部分基因缺陷可能造成免疫功能紊乱，导致自身免疫现象。MAC—II类基因位点与SLE中某些类型自身抗体的产生密切相关。血清中含有特点类型的自身抗体的病人的临床上常有相应的特殊表现。如高滴度IgG型ds—DNA抗体与肾炎相关抗心磷脂抗体与高凝状态相关等。所以说MAC—II类基因“塑造”了自身抗体谱，同时也“塑造”了临床疾病II型。不同种类人群中MAC基因位点发生频率不同种族发生SLE有差异，白种人较低，黄种人、黑种人较高，我国属高发人种。二、性激素性激素一般能平行地抑制细胞免疫和增加自身抗体的产生。研究表明，SLE患者性激素的代谢异常与体内微粒体同功酶的遗传缺陷有关。三、环境因素1、紫外线；2、药物：其结构特点是含有一个反应性芳香族氨基团或联氨基团。（诱发机制不明）3、饮食；4、感染；5、其他：严重的心理、生理压力。与SLE相关的环境因素肯定有关的：紫外线；染发剂（含芳香族胺）。很可能有关的：化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺。食物：含补骨脂素的（芹菜、无花果、欧芹、欧洲防风）含联氨基团的（蘑菇、烟熏食物）含L—D元素的（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类）严重的生理或心理压力感染：寄生虫（如锥虫）；细菌（分支杆菌）病毒或逆转系病毒。可能有关的：烟草；氯化乙烯；石棉；硅石；硅酮多聚物；某些免疫接种。免疫异常1、B细胞功能亢进；2、T细胞功能异常；3、NK细胞异常；4、抗淋巴细胞抗体；5、细胞因子产生的异常。IL-1IL-2减少，IL-4IL-6分泌增生，IL-6与狼疮脑（中枢N有关）。SLE中r-干扰素活性增强，导致B细胞产生过量的免疫球蛋白。用r-干扰素治疗可导致狼疮综合征的发生。T细胞亚群表面标志功能杀伤性T细胞CD3+CD4-CD8+杀伤靶细胞（CTLTC）分泌TNF-抑制性T细胞CD3+CD4-CD8+抑制靶细胞功能Ts分泌TSF诱导-辅助性TCD3+CD4+CD8-分泌淋巴因子细胞（Tinol/TH）辅助TBM4应答迟发型超敏反应CD3+CD4+CD8-分泌MIFIFN-rT细胞（TDTA）T细胞执行两种类型的功能，即效应功能和调节功能。效应功能表现为对靶细胞的杀伤作用：见于抗感染、免疫、移植免疫、肿瘤免疫和迟发型超敏反应等过程。调节功能表现为免疫应答过程的正反馈（增强）及负反馈（抑制）调节作用。免疫调节功能是多群T细胞协助作用的结果。其调节方式主要是经T细胞分泌的淋巴因子介素的作用。诊断美国风湿病学会1982年的SLE分类标准对诊断SLE很有价值。共11项：1、颧部红斑；7、肾脏病变；2、盘状红斑；8、神经系统病变；3、光过敏；9、血液系统异常；4、口腔溃疡；10、免疫学异常；5、关节炎；11、抗核抗体（+）。6、浆膜炎；11项中如果有≥4项阳性，则可诊断为SLE，其特异性为98%，敏感性为97%。狼疮肾炎进行活检的意义1、SLE肾活检适应症：（1）血尿，特别是RBC管型；（2）蛋白尿1g/d；（3）ARF（不同病因）。2、SLE肾活检的意义：（1）协助诊断；（2）分型；（3）判断活动性和慢性病变，有助于制定治疗方案；无肾脏病的实验室证据，不能依靠肾活检来确诊SLE。3、判断活动性和慢性病变：（1）是否活动？活动和硬化或主要硬化；（2）活动性和慢性病变积分；（3）狼疮肾炎可以转型，重复肾活检可以判断病情进展或好转。WHO分型（1982年）I正常肾小球II系膜肾炎III局灶节段性肾炎IV弥漫性肾炎（严重系膜、毛细血管内和/或外膜增殖和/或内皮下沉积）V弥漫膜性肾炎VI硬化性肾炎活动性病变积分慢性病变积分内皮细胞增生肾小球硬化白细胞浸润纤维性新月体核破裂/纤维素样坏死（×2）肾小管萎缩细胞新月体（×2）间质纤维化白金耳形成/透明血栓间质炎症细胞浸润治疗：对照研究非对照研究血浆去除法苯丁酸氮芥激素氮芥环磷酰胺氨甲碟呤硫唑嘌呤腺苷类似物霉酚酸酯（吗替麦考酚乙酯）全淋巴结放射单克隆抗体环孢霉素A凝血恶烷抑制剂纹蝰蛇毒r球蛋白骨髓去除/再建重症狼疮肾炎治疗的难点在于：1、部分病例对传统的治疗方法不奏效；2、LN、反复发作导致肾组织的慢性纤维化；3、长期应用免疫抑制剂（特别是激素及环磷酰胺）带来的严重的副作用。新型免疫抑制剂的应用MMF（霉酚酸酯）及大环哌喃（FK506，普乐可复）MMF对耐激素及CTX的病例仍能获得明显的效果，特别是对合并血管病变的患者（毛细血管袢坏死，大量新月体形成，血栓形成等）有突出的疗效。FK506治疗重症LN，证实了其良好的诱导治疗作用，FK506对白介素10的影响已被认为是其独特作用。其临床治疗中的意义尚在研究中。动物实验及临床观察均已证实了LN在发病机制上并非均一的。皮质激素在LN中的广泛应用几诱导治疗中的疗效主要是由于其强大的抗炎作用，包括对抗免疫效应性炎症的作用。对于本病潜在的自身免疫功能异常及T细胞调节功能紊乱还必须依靠其他的免疫抑制性药物。MMF及FK506的应用已初步显示其提高疗效的作用，但不能认为它们将适用于所有的重症病例并能普遍地取得良好效果。未来的重症LN的治疗将由一系列免疫抑制剂及抗炎药物组成根据不同的发病机制及病理表现，采取不同的组成治疗，从而提高疗效，减少复发，避免副作用。治疗原则上应强调个体化。根据其病理变化及可能存在的免疫异常做出调整。二、诱导疗法及维持治疗的合理应用狼疮肾炎的临床主病理表现存在着急性期与慢性期或是活动与非活动期的区别。诱导疗法主要用于活动期，临床症状频为明显或严重。应用的药物为免疫抑制作用强，且具有较好的抗炎效应。能够在较短时间内控制免疫性炎症，减少肾组织的破坏及使之发生的纤维化。传统的甲基泼尼松龙冲击疗法（或大剂量口服皮质激素）合并环磷酰胺（CTX）大剂量静脉给药即属于此类。诱导疗法只适用于重症LN活动期（初期）的治疗，待病程稳定，疾病的活动性得到控制之后即应转入维持治疗。这阶段的重点在于减少疾病的复发，使病情长期处于缓解期。国内在重症LN治疗中普遍存在着对诱导疗法及维持治疗的意义及其合理应用的原则认识不足。表现在于：1、在诱导期疗法取得后不重视维持治疗，甚至中断，导致SLE病情迅速复发。反复会导致肾组织的损害，加速肾衰的发生。2、盲目无限制地应用诱导疗法。长期滥用大剂量激素及（或）CTX带来的严重的副作用，导致机体防御免疫功能下降，继发严重感染甚至死亡。目前国际上对重症LN的维持治疗并无一致的认识。常见药物：1、硫唑嘌呤及小剂量激素；2、小剂量激素+间歇性CTX静脉注射（3个月、半年）；3、MMF+小剂量激素，MMF0.75/日维持半年~一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）三、防止慢性纤维化的措施应予重视LN、与慢性肾小球疾病一样，都存在着肾组织进行纤维化的过程。临床上忽视了防止肾慢性纤维化的一些措施，导致慢性肾衰的进程迅速进展。对重症LN继发高血压发生率在50%以上，高血压存在必然加速肾小球硬化过程，治疗上除应用钙拮抗剂外（如合并激素治疗，还要适当使ß—受体阻滞剂）也要对抗肾素—血管紧张素（RAS）系统的影响，使用AREI及ARB类的应用是有益的，它们既能降压、保护肾功能，还能助于减轻蛋白尿。高脂症可使用他汀类药物有益。不少重症LN其远期存活率常受并存的心脑血管合并症的影响，加强降压、降脂及拮抗RAS系统的措施，对于保护心脑肾功能十分重要的意义。重症狼疮肾炎的治疗目前还处于一个新的发展时期，它是一个综合性的系统措施，新型免疫抑制剂的出现及新治疗方案的推出将会提高临床治疗的缓解率，加强诱导疗法及维持疗法的合理应用会进一步减少复发率，辅助防止肾硬化的措施其远期存活率纵然会得到进一步的提高。选择性对照研究主要集中比较激素和免疫抑制剂CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的疗效，近期更多的研究比较了MMF与CTX，AEA在增生型狼疮性肾炎中的治疗效果。65名患者有严重狼疮性肾炎病人（WHO标准ⅢⅣⅤ）随时分3组：每月MP冲击治疗，持续6个月；每月CTX冲击治疗，持续6个月，后改为每季度CTX冲击治疗，维持2年。长期IVCY短期SBOT-IVCY60个月里复发率为90%和40%，短期静脉CTX治疗，每季度再冲击可以减少复发。对于增生狼疮性肾炎，长期使用维持静脉CTX治疗是有效并且优于激素为主的治疗方法，但其毒性作用大。MMF治疗SLE的原因：MMF（吗替麦考酚酯）的活性成分吗替麦考酚酸是次黄啶-5单苷酸脱氢酶的抑制剂，该酶是抗原激活的B细胞和T细胞的三磷酸马嘌呤从头合成的。MMF（吗替麦考酚酯）具有：1、选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖；2、抑制B细胞产生自身抗体的作用；3、抑制A血管平滑肌的增殖；4、下调淋巴细胞表面黏附因子的表达。全国临床多中心观察（1）药物治疗前治疗3个月治疗3个月MMF（g/d）1.26+0.331.21+0.300.94+0.33强的松（mg/d）35.8+15.325.1+12.416.6+8.1观察指标治疗前治疗3个月治疗3个月SLE-DAI16.9+6.78.1+4.8**5.0+4.0**肾功能不全（%）28.513.313.3Hb(g/dl)9.2+2.111.2+2.8*11.6+2.1*尿蛋白(g/d)4.24+2.662.18+3.75*1.54+1.6**Scr(umol/L)158.3+144.6107.8+68.5107.8+75.0血清白蛋白(g/L)26.3+6.535.3+6.9**38.1+4.2***0.01P0.05,**P0.01vs治疗前全国临床多中心观察（2）观察指标治疗前治疗前3个月治疗前6个月ANA+56/68(82.9%)27/60(45%)21/60(35%)**A-dsDNA+35/65(55.4%)10/57(17.5%)**7/58(12.1%)**低C3血症60/74(81.1%)26/62(41.9%)*20/68(29.4)*低C4血症24/47(51.1%)4/36(11.1%)*6/33(18.2%)**0.01P0.05,**P0.01vs治疗前观察指标治疗前治疗后PAI13.3+5.43.5+2.00.01CI1.68+1.52.8+2.1IF9.4+3.56.7+3.20.01MMF（吗替麦考酚酯）与CTX比较：1、副作用少；2、肾脏病理改变优于CTX；3、MMF能显著地逆转肾血管病变（坏死性血管炎及微血栓形成），尤其对那些传统激素和CTX治疗无反应的患者。谢谢!