糖皮质激素在儿科疾病中的合理应用.

糖皮质激素在儿科疾病中的合理应用肾上腺皮质激素的历史•1855:ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果肾上腺皮质激素的历史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶。1950年Kendall获得诺贝尔医学奖。1942年化学家从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松，1946年美国默克研究实验室首次合成了可的松（Cortisone)。1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很快发现它有许多副作用。尽管GCs在临床应用已近半个世纪，但它的风险和效益的争论一直持续不断。DrJHogg小组将氢化可的松分子修饰，使之成为甲基强的松龙，其效力更强而副作用更少1957年：普强公司正式推出甲强龙®甲基强的松龙甲基强的松龙OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH肾上腺皮质激素的历史肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素合成肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体，属于类固醇激素（甾体激素），包括肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素人工合成的肾上腺皮质激素类药物——两类与机体天然结构类似的药物，对肾上腺皮质激素结构进行改造的药物生理来源和分泌调节糖皮质激素是由肾上腺皮质中层束状带分泌的一种代谢调节激素，体内糖皮质激素分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节保证了体内糖皮质激素含量的平衡内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高糖皮质激素的生理作用——糖代谢糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素的生理作用——蛋白质代谢糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的生理作用—水和电解质代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒素作用抗休克作用抗纤维化影响造血系统中枢兴奋作用促进胃酸分泌抑制松果体褪黑素分泌减少甲状腺对碘离子的摄取清除和转化糖皮质激素的不良反应库欣综合征诱发或加重感染精神神经症状诱发或加重溃疡、出血、穿孔骨质疏松肌萎缩、伤口愈合延迟儿童生长发育迟缓类固醇糖尿病增加心脑血管疾病的风险诱发青光眼、白内障常用皮质激素类别药物抗炎作用强度钠潴留强度抗炎等效剂量（mg）半衰期(min)作用持续时间（h）短效可的松氢化可的松0.81.022.0252030908~128~12中效泼尼松泼尼松龙曲安西龙甲泼尼龙3.54.05.05.01.01.0很小很小55446020030018012~3612~3612~3612~36长效倍他米松地塞米松2525很小很小0.750.75100-300100-30036~5436~54皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54贝他米松250.75地塞米松250.75糖皮质激素抗炎作用比较皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75对HPA轴的抑制皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190贝他米松710地塞米松540糖皮质激素受体亲和力强的松必须在肝脏中转化为强的松龙后才具有抗炎作用甲基强的松龙甲基强的松龙OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHC11羟基团甲基强的松龙因其C11上有羟基基团使其不需要经肝脏转化美卓乐与强的松强的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮质激素剂量小剂量：强的松0.5mg/kg/d中剂量：强的松0.5-1mg/kg/d大剂量：强的松1-2mg/kg/d冲击疗法：甲基强的松龙15-30mg/kg/剂，最大量1g/剂，静脉滴注，连用3天儿童呼吸系统疾病吸入激素气雾剂丙酸氟替卡松气雾剂干粉吸入剂布地奈德干粉吸入剂雾化溶液布地奈德雾化液全身用药，用于急性喘息状态口服/静脉用药强的松、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松等甲基强的松龙l～4mg/kg/次，每6～8小时一次，一般用药4～6小时后起作用，2～3天病情好转后改气雾剂支气管哮喘儿童呼吸系统疾病对于大多数哮喘儿童，GINA推荐可以低剂量吸入激素(200g／d)作为起始控制治疗的方案如疗效欠佳，可选择低剂量吸入激素加用其他药物的联合治疗，或增加至中等剂量(400g／d)儿童哮喘患者很少需要使用大剂量吸入激素(400g／d)如通过雾化器使用布地奈德混悬液，其相应的剂量分别为：低剂量250-500g／d，中剂量：500-1000g／d，大剂量1000g／d支气管哮喘儿童呼吸系统疾病以前用单一剂量地塞米松0.6mg/kg，但副作用相对较大布地奈德雾化吸入治疗，0.5-1mg／次紧急状态静滴甲泼尼龙，剂量为0.5-2mg·kg·d急性喉炎第1个批准用于婴儿哮喘的药物和皮质激素雾化剂型；可用于治疗小儿毛细支气管炎和急性喉炎肺内沉积率高。治疗急性喉炎比甲泼尼龙、地塞米松静脉注射见效快，可缩短治疗时间。布地奈德雾化吸入剂血液系统疾病皮质激素是治疗ITP的首选药物，适用于急性暴发型或慢性型出血显著的患儿，也适用于脾脏切除术的前后其作用机理为促进骨髓巨核细胞产生血小板；抑制抗体生成、抑制单核-巨噬细胞系统过多地破坏血小板；改善毛细血管的脆性一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d静脉滴注，共3天，接着休整4天，为1疗程，可连续应用4-6个疗程病情较重或反复者也可用大剂量地塞米松冲击1-2个疗程，方法：1.5-2mg.kg.d（每日最大剂量不超过40mg），静脉滴注，连续7天，间歇4天后可酌情再用1个疗程，然后改为强的松减量口服血小板减少性紫癜血液系统疾病急性型或出血严重者也可静滴氢化考的松5-10mg.kg.d，连续3天症状改善后改用强的松2mg.kg.d口服，2-4周内病情稳定者逐渐减量后停药病情较缓和的患儿可给强的松1-2mg.kg.d，分2-3次口服血小板计数恢复正常或接近正常后逐渐减至最小剂量0.1-0.2mg.kg.d，维持4周后停药服用治疗量4周无效者，应改用其它方法治疗血液系统疾病皮质激素能抑制淋巴细胞和浆细胞产生抗体，阻止巨噬细胞对附有IgG红细胞的吞噬和破坏，保护红细胞，减少抗体对其损害，对温抗体型疗效好常用剂量强的松2mg.kg.d连续服用1-2周即开始生效，如连续服用3-4周仍无效时应改用其它方法如有效则继续用药，直至血红蛋白稳定在正常水平至1个月，以后逐渐减量，小剂量维持至少3-6个月方可撤除在皮质激素减量时如病情反复，则应将剂量恢复到最后一次的有效剂量对于病情危急者可先予氢化考的松4-8mg.kg.d静脉滴注，待病情好转时改强的松口服自身免疫性溶血性贫血风湿性疾病肾上腺皮质激素为治疗狼疮主要药物泼尼松1-2mg/kg•d，口服甲基泼尼松龙冲击治疗：指征：①肾功能恶化②狼疮危象③神经精神狼疮④狼疮肺炎及肺出血综合征剂量：15-30mg/kg/dose，最大量≯1g/剂，连用3-5天，必要时可重复系统性红斑狼疮糖皮质激素的作用机制基因作用机制或核受体依赖机制——激素可以非常容易地通过细胞膜进人细胞，并与普遍存在的胞浆内激素受体（GR）结合类固醇一受体复合体易位进人细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点结合，继之启动基因转录，然后合成各种蛋白质这是一种经典的受体介导的激素作用，归类于1型机制基因效应（调节机制1）糖皮质激素的作用机制存在膜结合类固醇受体的证据这一受体与类固醇的快速效应相关，目前这一受体已被克隆，其主要结构已清楚可能在大剂量激素的抗炎作用中起根本作用T细胞凋亡是GCS静脉冲击效应的重要机制。给予甲泼尼龙500-1000mg可诱导自身免疫性疾病患者的Th凋亡非基因的受体介导效应（调节机制2）糖皮质激素的作用机制激素可以直接抑制阳离子循环，恰当剂量的甲基强的松龙可抑制钙和钠跨血浆膜的运转，并减少细胞内游离钙的浓度，但极少影响蛋白的合成近来Buttgereit等发现甲基强的松龙在伴刀豆球蛋白刺激的胸腺细胞中，对不同分系统的氧化磷酸化有明显影响非基因的生化效应（调节机制3）糖皮质激素的剂量和效应的相关性调节机制强的松剂量（分子数/L）作用机制开始作用时间110-12基因效应大于30分钟210-9非基因机制，受体介导的效应数秒~2分钟310-4非基因机制，生化效应数秒钟内糖皮质激素的作用机制大剂量激素所产生的立即效应可能与膜受体介导有关，并且对过度的免疫反应的抑制和某些离子的变化在治疗效果上起了决定性作用，这有利于终止病变的急性恶化在风湿病和临床免疫性疾病的急性阶段或风湿病变的严重时期，往往大剂量激素治疗能取得明显疗效。此时，“冲击治疗”导致大部份患者的严重病变的终止和消退。而副作用轻微甲强龙冲击治疗激素受体结合速率高于其它激素类5～10倍起效时间快于各类激素药物约1.5～2倍HPA抑制作用弱水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状生物半衰期短，无药物蓄积无盐皮质激素作用，安全性好唯一可用于冲击治疗的激素类药物冲击治疗的益处可使临床治疗快速起效成功用于治疗对常规激素无反应的患者极佳的患者耐受性副作用少使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药甲强龙冲击治疗的给药方式给药的各种方式：-1g甲强龙连续三天静脉给药…-1g甲强龙连续三次静脉隔日给…-1g甲强龙每月一次静脉给药，连续3至6个月…1g稀释于100-250cc生理盐水，缓慢给药(至少30’)，严密观察，注意心血管系统症状血中激素浓度对比冲击疗法激素疗法血浆中激素浓度对比冲击疗法激素疗法全身型：强的松：0.5～1mg/kg甲基泼尼松龙冲击：剂量为10~30mg/kg•剂，每日一剂，连续三天，共三剂，效果较好（尤其合并MAS时）多关节型：小剂量强的松（0.1～0.2mg/kg日）少关节型：一般不主张用激素全身治疗，可关节腔注射虹膜睫状体炎：局部注射激素外，需加用泼尼松每日口服肾上腺皮质激素激素应用适应症幼年类风湿关节炎风湿性疾病幼年皮肌炎肾上腺皮质激素：为本病首选药物，早期足量使用皮质激素是治疗本病的关键强的松开始剂量为2mg／kg/d，分次口服甲基泼尼松龙冲击治疗：发病急，全身症状重，肌无力明显，特别是咽下肌及呼吸肌受累者可用，待症状好转后改为强的松口服风湿性疾病风湿性疾病激素是治疗风湿热的基本药物之一，尤其是治疗急性风湿性心脏病伴充血性心力衰竭早期用激素可能会减少风湿性瓣膜病的发生率，尤其是对已发生急性心衰的患儿风湿性心脏炎伴心衰时可给强的松2mg.kg.d，分3次服一旦病情缓解要尽早缓慢减量，总疗