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紫杉醇的药理作用与研究进展-1-摘要：近年来，随着肿瘤疾病的高发，肿瘤药物的研制也有了创新性突破，其中，紫杉醇是近年来发现的具独特抗肿瘤作用的天然药物，与传统的药物抗肿瘤机理不同，紫杉醇主要是通过与细胞内微管蛋白结合，抑制正常微管的生理性解聚，促进微管蛋白聚合、微管装配，从而达到阻止癌细胞分裂增殖的目的。现将紫杉醇的药理作用与研究进展作一综述。于是,我们小组三人，对紫杉醇的药理作用与研究进展，做了相关的了解与认识。关键字：紫杉醇红豆杉肿瘤药理作用临床应用不良反应研究进展目录摘要……………………………………………………………………1关键词……………………………………………………………………1紫杉醇……………………………………………………………………2分离方法……………………………………………………………………2红豆杉简介…………………………………………………………………3药理作用……………………………………………………………………3临床应用……………………………………………………………………4不良反应……………………………………………………………………4研究进展……………………………………………………………………5紫杉醇的药理作用与研究进展-2-1．紫杉醇中文名称：紫杉醇英文名称：Taxol定义：从紫杉(TaxusBrevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。化学名称:5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]分子式:C47H51NO14分子量:853.92物理性质:白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。发现历史:1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。2．分离方法包括1、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物2、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质3、分离纯化红豆杉树皮粉碎，85%～95%酒精在35－55℃热回流浸提三次，50－70℃真空减压浓缩，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量1%氯仿膏，将紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量5～8%半成品，将半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量20～25%半成品，用丙酮－石油醚系统结晶3～4次，抽滤，50℃真空减压干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa压力层析分离，TLC检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品。去除胶质时，用高压硅胶层析柱层析，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、7－表紫杉醇3部分。紫杉醇的药理作用与研究进展-3-3．红豆杉简介红豆杉是第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。在元代(1337年)，被誉为江南第一风水村的郭洞家族部落，村民身健寿高，平均寿命高达85岁以上，是著名的长寿村。他们生活的部落周围生长着茂密的红豆杉树，郁郁葱葱高耸入云。1965年11月，美国探险家在阿拉斯加海岸的一个小村落发现，村上有100多位百岁以上的老人，年龄最大的116岁，全村没有人患过癌症、糖尿病、前列腺疾病、失眠和高血压，是美国人均寿命最长的地方。众多科学家蜂拥而至研究发现，这个长寿奇迹与该村周围的大片红豆杉林有关。1971年，美国化学家在红豆杉中发现紫杉醇及其抗癌疗效之后，红豆杉顿时从高级木材摇身一变为国际抗癌药物的最新焦点。后来，美国白宫、英国白金汉宫、联合国总部都纷纷移植这一长寿树种。1989年，美国科学家成功从红豆杉的茎皮中分离提取出了广谱抗癌药物—紫杉醇，并在临床治疗获得了成功。这引起了世界范围的关注，也让原生地国家，尤其是在我国出现了滥伐盗砍的热潮，短短数年，几乎让这项人类宝贵的医疗资源濒临绝种。1992年美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇面世，美国国家食品与药物管理局（FDA）正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等抗癌药物上市。该药从申报到批准只用了5个月时间，创造了美国新药审批时间最短记录。紫杉醇的上市立即使其成为全球性最热点的抗癌新药，也是癌症病人最后一线希望，药品产量远远不能满足患者的需要。由其是对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功，治愈率达33%，有效率75%.用美国肿瘤研究所（NEI）所长BRODER的话说：紫杉醇是继阿霉素、顺铂之后十五年来，人类与各种癌症相抗争时，疗效最好、副作用最小的药物。1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。1999年，红豆杉被我国列为国家一级珍稀濒危植物保护范围，地方政府开始立项支持人工种植红豆杉。2001年11月，中央电视台报道了云南的野生红豆杉遭到乱砍剥皮的命运，甚至因此死亡。2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植，国家林业局大力扶持红豆杉产业，高校及科研单位陆续投入。同年12月，我国神舟四号飞船特别搭载了红豆杉的种子，希望通过太空实验，能对红豆杉的种植上有所突破。2008年，我国的红豆牌红豆杉通过严格检验，专家甚至称其为“神奇的健康树、抗癌树”，于9月份移植到北京的中南海，走进了国家机关人员的办公室、会议室和家庭。4．药理作用微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p)亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这紫杉醇的药理作用与研究进展-4-种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1:1的比例结合到微管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。另外,紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。5．临床应用通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合率89%～98%,紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（90%）。自此不难看出，紫杉醇的发现给广大癌症患者带来了福音。6．不良反应1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。5、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。7、脱发：发生率为80%。紫杉醇的药理作用与研究进展-5-8、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。7．研究进展迄今为止，美国仍然为紫杉醇的最大消费国。中国生产的紫杉醇为粉剂，几乎全部出口到美国。需要特别说明的是，美国也有大量的野生红豆杉，但美国法律允许从境外进口紫杉醇，却绝不允许在其国内砍伐、利用红豆杉。由于发展中国家对红豆杉价值认识上和立法上的滞后，使得其国内的野生红豆杉遭遇了一场浩劫。我国在2002年已开始有大量的科研投入、人工复育，希望能让红豆杉不再哭泣。因此，研究合成紫杉醇的途径迫在眉睫。以下便是现今紫杉醇合成的研究进展：当前，人类获得紫杉醇的方法有：1.天然提取.2.人工合成.3.半人工合成.4.生物发酵.后三种方法大都停留在实验室阶段。1．紫杉醇的生物合成紫杉醇的分子式为：C47H51NO14是萜类环状结构的天然次生代谢物。主要由紫杉烷环和侧链组成。关键是能否找到一两个关键酶的发现，并使得其基因纯化和基因克隆。克隆红豆杉基因能否突破还有待于观察，不过人们已经找到的假想途径，这些技术还处在实验室阶段。2．紫杉醇的化学合成根据研究及报道：从红豆杉植物中分离得到的10---去乙酰浆果赤霉素Ⅲ（巴卡亭Ⅲ）。该物质经过四步化学过程可合成紫杉醇。为解决紫杉醇新来源途径，取得重大进展。但化学合成从实质意义上说还没有取得彻底的突破，还不具备应用价值。3．紫杉醇微生物合成STTERLE等从短叶红豆杉韧皮部分，分离得到一种寄生真菌（taxomycesandreanae）.可以在特定的培养基中产生紫杉醇及相关烃合物，但由于产量极低，所以还不能在生产中得到应用。重组DNA技术可望提高紫杉醇的产量。研究还发现：根是除树皮外紫杉醇含量最高的器官。人们利用发根农杆菌浸然红豆杉植物外植体诱导生根。发根生长迅速，遗传性状稳定而受到重视。如能把寻找合成紫杉醇或其类似衍生物，从微生物合成途径中，定向得到关键酶和克隆红豆杉相关基因结合起来，可使这一方法得到突破。今天的研究可能已经不仅是如此，但是合成紫杉醇的依旧需要改良。因此，让我们一起期待紫杉醇研究道路的顺利与光明，愿红豆杉早日得到更好的保护。参考文献百度百科、豆丁网