抗心律失常药

第一节抗心律失常药第四章心血管系统药理正常心律：窦性心律(频率：60~100次/分)规则(每2个心动周期间隔时间均等)PQRSPPPPPT心律失常arrhythmia：异于正常——过快或过慢或不规则（心肌兴奋冲动形成异常和/冲动传导异常）心律失常分类缓慢型：窦性心动过缓，房室传导阻滞；异丙肾上腺素或阿托品治疗快速型：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室颤＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外内Na+Cl-A-K+K+K+A-K+Cl-Cl-Cl-Na+Na+Na+Na+Na+A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+A-A-A-A-A-A-K+K+A-A-A-普通细胞（非自律性细胞，工作细胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌细胞（自律细胞），包括窦房结、房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维心肌细胞分类K+静息膜电位(restingmembranepotential)Cl-心肌细胞动作电位(actionpotential,AP)离子通道开放，阳离子内流——去极阳离子外流——复极去极0+30mv-90-70复极心肌动作电位及离子转运动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间4相：Na+-K+ATPase4相0相：大量Na+内流0+302相：IkK+外流，Ca++、Na+内流3相：Ik大量K+外流mv-901相：ItoK+短暂外流-70APD自律细胞的自律性自律细胞4相不稳定→自动缓慢去极化。自律细胞4相复极完毕所达到的最大膜电位：最大舒张期电位（MDP）非自律细胞自律细胞SA/AV结一、心肌细胞膜电位静息电位（RP）极化：膜内较膜外负90mv(心室肌、蒲氏纤维)动作电位（actionpotential,AP）先除极后复极0相（快速除极）——Na+内流1相（快速复极初期）——K+短暂外流2相（缓慢复极）——Ca2+、Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）——K+外流4相（静息期）非自律细胞——静息电位自律细胞——4相坡度（斜率）最大舒张期电位（MDP）Na+外流，K+内流恢复原来极化状态正常心肌电生理离子通道Na+、Ca2+、K+通道二、快反应细胞慢反应细胞心房肌、心室肌、蒲氏纤维窦房结、房室结、病变心肌膜电位大（-80~-95mV）小（-50~-70mV）0相快Na+内流为主慢Ca++内流去极快去极慢传导快(0.4~4.0m/s)慢(0.02~0.05m/s)4相Na+内流Ca++内流K+外流K+外流三、膜反应性(membraneresponsiveness)和传导速度膜反应性：不同的膜电位受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。膜电位与传导速度的关系膜反应膜电位0相VmaxAP振幅传导V高大-负值大快大快低小-负值小慢小慢药物降低膜反应性——减慢传导速度绝对不应期ARP：0相—-55mv，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。有效不应期ERP：0相—-60mv,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的AP。相对不应期RRP：过了有效不应期，强刺激可产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称过早搏动。四、不应期refractoryperiod与兴奋性1230ARPERPRRPAPD020-20-40-60-80-1000相Na+内流↑0相去极速率↑传导↑2相Ca2+内流↑心肌收缩力↑3相K+外流↓复极减慢APD↑ERP↑MDP↓4相Na+内流↑4相坡度（斜率）自律性↑4相Ca2+内流↑4相K+外流↓各时相离子（K+、Na+、Ca+）的变化与心肌的自律性、传导性、心肌收缩力、有效不应期（ERP）及动作电位时程（APD）的关系：三种因素决定自律性高低：1.4相舒张期自动去极化的速度（即4相坡度）2.最大舒张电位（MDP）的大小3.阈电位（TP）水平的高低▲4相坡度↑（变陡）MDP变小（负值减少）自律性升高TP水平下移（负值增大）TP1TP2二、心律失常发生的机制自律性↑或异常：交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速—窦性心动过速窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑：异位起搏点冲动的形成—早搏非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位﹤-60mV时，亦能出现自律性异常（一）冲动形成异常后去极发生时间机制处理早后去极4相之前Ca2+内流↑抑Ca2+内流迟后去极4相Ca2+内流↑抑Ca2+、→Na+短暂内流Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动后去极（afterdepolarization）：在0相去极化以后发生的去极，易引起期前兴奋。触发活动（triggeredactivity）早后除极迟后除极（1）单向传导阻滞：心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起传导递减。（2）折返激动：冲动经传导通路折回原处而反复运行，引起心律失常。单次折返：期前收缩→早博。连续折返：心动过速，扑动或颤动。（二）冲动传导异常单向阻滞21单向阻滞和折返21正常冲动传导21单向阻滞的消除（利多卡因、苯妥因钠）双向阻滞（奎尼丁）211、降低自律性4相Na+内流↓Ca+内流↓K+外流↑3相K+外流↑而MDP↑上移阈电位（阻Na+通道）3、消除折返（一）改变传导性：①加快传导而消除单向阻滞：0相Na+的内流↑，↑膜反应性②减慢传导而使单向阻滞变成双向阻滞Lidocaine，Phenytoinsodium2、减少后去极与触发活动抗心律失常药物的作用机理4相坡度变平0相Na+的内流↓，↓膜反应性Quinidine1）延长ERP及APD（但延长ERP更显著）APD↑3相K+的外流↓复极减慢ERP↑2）缩短ERP及APD（但缩短APD更显著）APD↓3相K+的外流↑复极加快ERP↓但↓APD↓ERP所以相对延长ERP3）或使ERP的长短趋向均一（二）改变ERP及APD：Ⅰ、阻Na+内流药：根据阻滞钠通道情况又分-IA奎尼丁quinidine-IB利多卡因lidocaine-IC普罗帕酮propafenone三、抗心律失常药物的分类Sodiumchannelblockers-blockerspropranololⅡ、β-受体阻滞药：心得安（普萘洛尔）IncreasedAPDdrugsamiodaroneⅢ、延长APD药：乙胺碘呋酮（胺碘酮）CalciumchannelblockersverapamilⅣ、阻Ca2+内流药：维拉帕米（戊脉安）（异博定）一、Ⅰ类药——钠通道阻断药（一）ⅠA类药物：中度抑制Na+内流奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺奎尼丁（Guinidine）本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体一、直接作用2、减慢传导抑制快钠通道—Na+内流↓—AP振幅↓—0相去极V↓—传导↓—单向阻滞变为双向阻滞—消除折返3、延长ERP抑3相K+外流：↑APD；抑Na+内流：↑ERP↑ERP↑APD→消除折返4、减弱心肌收缩力：↓2相Ca2+内流二、间接抗胆碱作用心房肌ERP↑：利于治疗房颤房扑房室传导↑室率↑：先用强心苷对抗三、间接抗受体作用：血管扩张，血压下降奎尼丁药理作用治疗量:抑4相Na+、Ca+内流,↓自律性。对正常窦房结：自律性影响不明显；窦房结功能不全时：明显抑制自律性。1、降低自律性奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD比值的影响01234200-20-40-60-80-100A动作电位时相QSTB相应的心电图RERPCERP/APD比值APD降低膜反应性延长ERP、APD延长Q-T间期QRS波加宽：给药前：给药后体内过程口服F为70%~80%，30min出现作用，2~3h作用最强血浆蛋白结合率为80%心肌浓度=10血药浓度肝脏代谢，活性物（三羟奎尼丁）酸性尿中排泄↑临床应用广谱，各种快速型心律失常治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快不良反应发生率：1/3，安全范围窄1.栓塞：窦性复律，收缩力↑心房附壁栓子脱落2.金鸡钠反应：胃肠、CNS反应（耳鸣、听力↓，视力模糊、晕厥等）3.低血压（阻断受体）4.其他：药热，血小板↓，易引起地高辛中毒5.房室及室内传导阻滞治疗浓度：心室内传导减慢，QRS波延长50%，为中毒，应减量6.奎尼丁晕厥或猝死：引起严重心动过速型心律失常→晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞→众多异位节律点发放冲动所致处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、异丙肾上腺素、乳酸钠注意用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心甙苯巴比妥可↓奎尼丁作用奎尼丁与其他血管舒张药合用可致BP↓↓↓禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒和过敏病人。慎用于心衰及低血压普鲁卡因胺（Procainamide）【药理作用】：1对心脏的直接作用与奎相似但弱2仅有微弱的抗胆碱作用；3不阻断受体【应用】：1房扑、房颤:疗效不如奎尼丁2对室性心动过速:疗效优于奎尼丁静脉注射或滴注用于抢救危急病例。【不良反应】肝脏中的代谢成分N-乙酰普鲁卡因胺（NAPA）仍有活性，过多NAPA易引起Tdp。久用引起“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。其它IA类药物（二）ⅠB类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律电生理特点：1、轻度阻Na+内流,促K+外流2、相对延长ERP3、浦氏纤维对其敏感→只对室性心律失常有效（窄谱）利多卡因（Lidocaine）药理作用1、降低自律性（↓4相坡度，↓浦氏纤维自律性）2、改善传导性：①细胞外K+低时促K+外流致超极化→加快传导→消除折返②心肌梗死区能减慢传导→消除折返高浓度时或细胞外高K+减慢传导3、ERP相对延长1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流↑，4相坡度↓→自律性↓2、相对延长ERP3相K+外流↑，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APDERP，所以相对延长ERP，期前兴奋↓3、改善病区传导3相K+外流↑→膜电位负值↑→0相去极速率↑→传导↑→消除单向阻滞→消除折返高浓度⊙Na+内流→0相去极速率↓→传导↓→单向阻滞变双向阻滞→消除折返利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD比值的影响ERP/APD比值01234200-20-40-60-80-100动作电位时相QST相应心电图Q-T↓RERPAPD体内过程首关效应明显口服无效。静注维持10~20min，需静滴给药后5~7h达稳态血药浓度。高效、快效、短效、安全不良反应1CNS：思睡，头痛，视物模糊，抽搐，呼吸抑制。2大剂量：Bp↓，窦性停博。3II、III房室传导阻滞禁用临床应用室性心律失常。（房性无效）急性心肌梗塞伴发的室性心律失常的首选药。苯妥英钠（PhenytoinSodium）作用特点：1.对心肌作用类似lidocaine2.与强心苷竞争Na+-K+ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极及触发活动（对抗强心苷中毒所致Arr）3.肝药酶诱导剂，加速强心苷的代谢。应用：主要用于强心苷类药物中毒所致的心律失常也可用于麻醉、心脏病手术后室性心律失常不良反应：见抗癫痫药细胞膜-90mv钠钾泵Na+K+美西律（Mexiletine）1．化学结构与利多卡因相似，故其作用与应用均与利多卡因相似2．特点：口服有效，常用于维持利多卡因的疗效，对室性心动速型心律失常有效率约50~60%较持久（6~8h），对利多卡因治疗无效者可能有效注意：对重度心衰、心源性休克、缓慢型Arr及心内传导阻滞者忌用药理作用阻滞Na+通道↓传导（心房、心室、浦肯野纤维）↓自律性（浦肯野纤维）↑ERP（亦阻Ｋ+通道）阻断受体和Ca2+通道（轻度），（三）ⅠC类药物：重度阻滞Na+通道氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮应用：(广谱)类似Quinidine。近年报导本类药可致心律失常，↑死亡率，应慎用。普罗帕酮（Propafenone）（心律平）12药理作用阻断心脏1受体阻断Na+通道促进K+外流：↓APD