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第四章药物对肾脏的毒性作用1）机体代谢产物的排泄2）细胞外液体积的调节3）电解质成分以及酸碱平衡的维持4）某些激素的合成和释放肾脏的生理功能一、药物对肾脏损伤的类型（一）急性肾功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为肾小球滤过率突然减少引起氮质血症，是肾脏对药物毒性最常见的反应。急性肾损伤血管效应肾小管效应超滤系数肾血流量梗阻回漏滤过压肾小球滤过率急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制（二）毒性刺激的适应性（adaptationfollowingtoxicinsult）肾脏功能具有补偿性，如果失去一个肾，另一个肾脏能增加肾小球滤过率。短期内代谢机制可保护细胞器官，但长期代偿反应可导致慢性肾功能衰竭。对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性增生细胞适应细胞增殖细胞修复上皮重新生成分化肾单位结构和功能恢复细胞适应肾单位对肾毒性刺激的反应细胞适应反应：金属硫蛋白热休克蛋白后果：短期代偿——肾功能恢复长期代偿——慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）概念：其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。机制：是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因：1）对内皮细胞剪切力的增加；2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。二、常见肾脏毒性药物（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等1.急性肾功能衰竭使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转。机制：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。2.镇痛剂肾病（analgesicnephropathy）长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）引起，不可逆；机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；3.肾间质肾炎较为少见；急性病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，1-3个月内改善。慢性病理特征：肾间质纤维化、间质单个核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征（二）氨基糖苷类抗生素代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。磷脂是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤，由溶酶体水解酶的活性抑制所致。（三）第一代头孢菌素代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。（四）两性霉素B一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。肾毒性主要特征：抗利尿激素（ADH）抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。（五）环孢素A一种重要的免疫抑制剂，肾毒性是其最主要的副作用临床表现：1）急性可逆性肾损伤2）急性血管损伤3）慢性肾间质纤维化（六）顺铂抗肿瘤药肾脏是它的排泄器官和蓄积器官肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿。（七）马兜铃酸肾病马兜铃酸（AA）代表药物：中草药如关木通、广防己等中成药如龙胆泻肝丸、排石颗粒等类型：急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾小管功能障碍病理特征：肾小管间质病变为主，肾间质中炎性细胞浸润为特征。三、评价肾脏损伤的功能性指标非特异性指标：1.尿量2.渗透性3.pH值4.尿液成分特异性指标：（1）肾小球滤过率（glomerularfiltrationratio,GFR）概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。正常值：125ml/min测定方法：菊糖、内生肌酐意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。临床常用指标：1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐（2）肾血流量（renalplasmaflow,RPF）正常值：650ml/min。测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（3）排泄比（excretionratio）肾内药物的血浆清除速率（ml/min）排泄比＝正常人GFR（ml/min）