第6章细菌的感染与免疫.

第六章细菌的感染与免疫感染(infection)：细菌侵入机体，生长繁殖、释放毒性物质等引起一系列病理变化过程。能引起宿主感染或疾病的细菌---病原菌（pathogen）或致病菌。第一节正常菌群与机会致病菌一、正常菌群（正常微生物群）1．概念：通常把在人体一些部位经常寄居而对人体无害的微生物称为正常微生物群。数量庞大，约有1014个，相当于人体细胞的10倍，重约1.27kg。2．分布：体表及腔道粘膜表面P64表6-1鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、非致病奈瑟菌、类杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌口腔甲型、丙型链球菌类白喉棒状杆菌、肺炎球菌奈瑟菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道大肠杆菌、双歧杆菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、厌氧性细菌、类杆菌、乳杆菌等阴道乳杆菌、白色念珠菌、类白喉杆菌、非致病性奈瑟菌等皮肤葡萄球菌、链球菌铜绿假单胞菌、念珠菌、丙酸杆菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌人体各部位的微生态系眼结膜白色葡萄球菌、干燥棒状杆菌尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌3.正常菌群的生理学作用（1）生物拮抗机制1）屏障和占位性保护①双歧、乳杆菌组成了肠道的膜菌群，粘附在粘膜表面；②大肠菌和梭状芽胞菌分布于肠腔中（腔菌群），通过占位保护和合成产物来阻挡或抑制有害菌侵袭肠粘膜。2）产生的有害代谢产物对病原菌有抑制作用(乙酸、丙酸等）。3）营养竞争（2）营养作用①双歧杆菌等有益菌（益生菌）能分泌各种酶，将不溶性蛋白、脂肪和糖等营养成分转变为可溶性，以便新陈代谢。②乳杆菌和双歧杆菌能产生维生素B族、烟酸和叶酸等；大肠菌能合成维生素K、维生素B。（3）免疫作用：机体抗感染免疫力与内环境定居的细菌抗原的刺激有密切关系。如诱导sIgA产生、活化集合淋巴结中的B细胞、对固有层的CD4+T细胞有激活作用等。（4）抗衰老作用:与产生的超氧化物歧化酶（SOD）有关。（二）微生态平衡与失调1、微生态平衡(microeubiosis)是指在长期进化过程中形成的正常微生物群（种类、数量、位置）与其宿主（免疫、营养、代谢）或外界环境（理化、生物）的生理性动态平衡。2、微生态失调(microdysbiosis)概念是指正常微生物群与宿主之间、各种群成员之间的平衡，在外界环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态。二、机会致病菌（条件致病菌）正常菌群与宿主间的生态平衡失调，一些正常菌群会成为机会致病菌，而引起宿主发病。2.原因（条件）：①正常菌群的寄居部位改变：手术、膀胱镜、插管等诊疗操作，有利于正常菌群转移。②机体免疫功能下降：如免疫抑制剂、激素、射线照射等。③菌群失调:正常菌群在组成上和数量上的异常变化。如抗生素治疗菌群失调表现：消化道感染（伪膜性肠炎、鹅口疮）处理：a、停用抗生素；b、分离培养优势菌并进行药敏；c、用微生态制剂以恢复正常菌群的平衡。2.微生态失调的诱发因素（1）不规范使用抗生素---治疗原有感染性疾病过程中发生的一种新感染。二重感染或重叠感染(superinfection)。是一种菌群失调症。（2）手术、插管等诊疗操作，有利于正常菌群转移。（3）免疫抑制剂、肿瘤化疗药物等。菌群失调按轻重程度可分：①一度失调：无症状、可自然恢复；②二度失调：多有慢性病的表现；③三度失调：引起急性感染，如伪膜性肠炎(pseudomembranouscolitis)。亦称菌群交替症、二重感染、重叠感染。第二节细菌的致病作用细菌的毒力（virulence)病原菌致病能力的强弱程度。常用半数致死量（L50）作为测定毒力的指标。构成毒力的物质基础是侵袭力和毒素，统称为毒力因子。一、细菌的侵袭力(invasiveness)病原菌突破宿主防御机制在体内定居、繁殖、扩散的能力。1.粘附素（adhesin）：细菌表面存在的一些特殊结构和相关蛋白质，具有使细菌粘附到宿主靶细胞的作用。包括：①菌毛粘附素（定居因子）：多见于G-菌。菌毛的粘附作用具有选择性，这与宿主细胞表面的特殊受体有关。②非菌毛粘附素如：A群链球菌的膜磷壁酸（LTA），LTA-M蛋白复合物；鼠疫菌的外膜蛋白粘附使得病原菌具有抵抗粘液冲刷、细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用，有利于病原菌定植。（二）荚膜（微荚膜）①抗吞噬作用；②抗有害物质的损伤作用：犹如盔甲保护菌体免受损伤；③粘附作用：荚膜多糖可使细菌彼此间粘连，也可粘附于组织细胞或无生命物体表面，是引起感染的重要因素。微荚膜：如伤寒菌的Vi抗原；E.coli的抗原等（三）侵袭性酶类主要是细菌释放的胞外酶。功能：保护菌体，有利于扩散。例如：血浆凝固酶（葡）透明质酸酶（链）IgA蛋白酶（淋）（四）侵袭素（1）侵袭素:由侵袭基因编码产生的蛋白质，介导病菌侵入粘膜上皮细胞内，并使该菌向邻近细胞扩散。这类菌很多，目前已知肠侵袭性大肠埃希菌和痢疾志贺菌的侵袭基因位于140MD大质粒中。（五）细菌生物被膜细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种保护性生存方式，由细菌和它所分泌的胞外多聚物组成。附着在有生命或无生命的物体表面形成的高度组织化的多细胞结构，而不是细菌的简单堆积，可以是一种或多种细菌。细菌+胞外多聚物细菌生物被膜的作用①有利于细菌附着在某些支持物表面不易被流动体液推走，较单个菌细胞更易于抵抗宿主免疫细胞和抗菌素的攻击；②可增强毒力基因和耐药基因的传递；③粘附于各种人工材料表面（人工心脏瓣膜、人工关节、内窥镜、静脉插管、呼吸机），是现代医源性感染的重要原因④生物被膜的粘附现象是毒力较弱的某些机会致病菌引起医源性感染的重要因素；二、细菌的毒素根据来源、性质、致病性等不同分内毒素（endotoxin)和外毒素(exotoxin)两种。（1）外毒素：革兰阳性和部分G-菌产生并释放到菌体外的毒性蛋白质。特点：①都是蛋白质，大多由A、B亚单位组成。A亚单位---毒性亚单位B亚单位---结合亚单位②毒性强，对组织器官有选择致病作用,是目前已知的最剧烈毒物；③不耐热，不稳定；④抗原性强；⑤甲醛脱毒后可制成类毒素；⑥种类多，功能和作用机制复杂多样。（P69表6-3）根据对宿主靶细胞的亲和性及作用机制不同分为：神经毒素(neurotoxins)细胞毒素(cytotoxins)肠毒素(enterotoxins)外毒素的种类及作用特点（P69表）（2）内毒素为G-菌细胞壁中耐热的脂多糖。裂解后才可释放出来。由特异性多糖、非特异核心多糖和脂质A三部分组成。是G-菌的主要毒力因子。不同G-菌内毒素结构基本相同，由内毒素引起的毒性作用大致类同，有：（1）致热作用内毒素巨噬细胞释放具有内源性致热原的细胞因子体温调节中枢体温升高。（2）白细胞反应：先降，1-2h后升高，个别例外。（3）内毒素血症与休克内毒素引起机体多器官、多系统的广泛性损伤与许多免疫分子的调控有密切关系，并非内毒素直接引起。结果：弥漫性血管内凝血超抗原与疾病许多细菌、病毒及支原体产生的，不同于常规抗原的高活性蛋白分子，能诱发大量T细胞活化（是普通抗原的近千倍），使之分泌大量细胞因子，造成类似内毒素引起休克的严重后果。与许多急性和慢性感染相关疾病有关。如：金葡菌的肠毒素；链球菌的致热外毒素等。区别要点外毒素内毒素产生细菌化学性质稳定性毒性作用抗原性G+及部分G-菌蛋白质不稳定60～80℃，30min灭活，较强，选择性损伤强，保护性抗原可制成类毒素主要是G-脂多糖稳定160℃，24h灭活较弱，毒性作用相同弱。非保护性抗原不能制成类毒素内毒素与外毒素的主要特性比较第三节宿主的免疫防御机制一、非特异性免疫（固有免疫）是人体与微生物相互作用的过程中逐渐形成、发展、完善和建立起来的。非特异性免疫构成因素（一）屏障结构1．皮肤与粘膜屏障是抵抗的第一道防线。抵抗机制：①机械阻挡与排除作用（纤毛运动、肠蠕动、脱落与更新作用）。②分泌杀菌物质（数百种）③正常菌群的生物拮抗2、血脑屏障建立在机体血流和脑脊髓之间。由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞组成。功能:保护中枢神经系统3、胎盘屏障建立在母体血液和胎儿之间组成：子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜。功能：保护胎儿免受侵害。（二）吞噬细胞1．来源、种类、分布：小吞噬细胞（中性粒细胞）大吞噬细胞（单核细胞-巨噬细胞）小吞噬细胞单核巨噬细胞2．吞噬和杀菌过程①趋化：在趋化因子(C3a、C5a等）作用下吞噬细胞聚集到局部炎症部位。②粘附：表面受体与病原体的接触。③吞入：形成吞噬体和吞噬溶酶体。④杀死与消化：杀死、降解、消化。吞噬细胞吞噬杀伤过程3.吞噬作用结果（1）完全吞噬:又吞又杀（2）不完全吞噬：只吞不杀，反而使病菌得到保护，导致感染的转移和扩散。（3）组织损伤（4）抗原提呈（三）体液因素1、补体（complement)：活化后产生多种生物学活性分子，通过不同机制发挥抗感染作用。2、溶菌酶(lysozyme)—作用于肽聚糖。3、抗微生物肽—破坏胞外菌细胞膜。二、适应性免疫（一）体液免疫：主要由B细胞介导。效应分子是抗体，作用主要表现在：1、抑制病原体粘附抗体抑制病原体的粘附2.调理吞噬作用3、中和细菌毒素4、抗体和补体的联合溶菌作用5、ADCC作用NK细胞杀伤靶细胞NK细胞ADCC(NK细胞的细胞毒作用）（二）细胞免疫效应细胞----CTL和CD4+Th1尤其在抗胞内寄生菌、病毒、真菌方面起主要作用。（三）粘膜免疫粘膜组织不仅具有保护、吸收、分泌和排泄等生理功能，也是接触微生物最多的部位，是入侵的主要门户。分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道的淋巴样组织，称粘膜免疫系统(mucosalimmumesystem,MIS)三、抗细菌感染免疫的特点(一)抗胞外菌感染的免疫胞外菌(extracellularbacteria)：指侵入机体，寄生于细胞外部位（组织间隙、血液、淋巴液、组织液）。致病机制:主要是引起炎症反应、系统性损伤和产生毒素造成损害。抗胞外菌感染的免疫机制1.吞噬杀菌：尤其是化脓菌2.抗体和补体的作用3.细胞免疫的作用：辅助B细胞产生抗体；产生多种细胞因子。(二)抗胞内菌感染的免疫胞内菌(intracellularbacteria)：严格寄生于细胞内（立克次体、衣原体）。兼性胞内菌:主要寄生细胞内，也在细胞外生存。如结核杆菌、麻风杆菌、军团菌、伤寒杆菌。胞内菌感染的特点①主要是细胞内寄生②多呈慢性感染过程③多伴有肉芽肿形成和迟发型超敏反应主要功能1、局部免疫作用，是产生sIgA主要场所；2、通过吞噬细胞、T细胞发挥细胞免疫；3、分泌IL-1、IL-8、TNF等，介导免疫细胞到局部，引起炎症反应，抵抗感染。抗胞内菌感染,主要依靠：1、吞噬细胞2、细胞免疫3、局部粘膜免疫第四节感染的发生与发展一、感染源与传播1、外源性感染（一）传染源：①病人②带菌者③患病及带菌动物(近年人畜共患病呈上升趋势）（二）传播途经1、呼吸道：结核分枝菌、脑膜炎奈瑟菌。2、消化道：痢疾志贺菌、伤寒沙门菌。3、皮肤：破伤风梭菌、麻风分枝杆菌。4、血液血制品：HBV、HCV、HIV。5.人畜共患病的传播：鼠疫、炭疽、结核。6.性传播：引起STD的微生物除细菌外，还有病毒、支原体、衣原体、螺旋体、真菌。7.多途径传播：结核杆菌、炭疽菌。(二)内源性感染(endogenous)：已成为现代感染中的常见病。如：菌群失调AIDs及器官移植患者均易发生。三、感染的类型（一）隐性感染：有感染、无症状（亚临床）、能诱导机体抗感染免疫、是重要的传染源。（二）显性感染有感染、有症状。分急性和慢性。按感染发生的部位和扩散程度分为：局部感染和全身感染全身感染常有以下几种情况：1.毒血症(toxemia)：病原菌只在机体局部繁殖，但产生的外毒素入血，损害特定靶器官、组织，出现特征性的中毒症状。2.内毒素血症(endotoxemia)：革兰阴性菌感染产生的内毒素进入血液引起的症状。轻：仅发热或伴有轻度不适。重：高热、低血压休克、DIC、死亡（急性中毒性菌痢）。3.菌血症(bacteremia)病原菌从感染局部侵入血流，但未在血中生长繁殖，仅通过血流扩散。