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第六章自由基清除剂本章要点自由基理论的产生机理及来源自由基对机体活动的影响自由基清除剂的基本概念英国人Harman于1956年提出了自由基学说：自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因，其中的观点被越来越多的实验所证明。自由基是人体生命活动中各种生化反应的中间代谢产物，具有高度的化学活性，是机体有效的防御系统，若不能维持一定水平则会影响机体的生命活动。但过多的自由基会攻击机体内的生命大分子物质及各种细胞器，造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤，加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。Part受自由基影响的肌肤击退体内自由基健康肌肤人体内的自由基令肌肤缺水，缺乏光泽，出现干纹，色斑等问题有效抑制自由基，肌肤的质素明显得到改善击退体内的自由基，彻底解决底层肌肤问题，令肌肤光滑细嫩第一节自由基理论(一)自由基的概念：由单质或化合物的均裂而产生的带有未成对电子的原子或基团。它的单电子有强烈的配对倾向，倾向于以各种方式与其他原子基团结合，形成更稳定的结构，因而自由基非常活泼，成为许多反应的活性中间体。（二）自由基的产生：人体细胞在正常的代谢过程中，或者受到外界条件的刺激（如高压氧、高能辐射、抗癌剂、抗菌剂、杀虫剂、麻醉剂等药物，香烟烟雾和光化学空气污染物等作用），都会刺激机体产生活性氧自由基。人体内的自由基分为氧自由基和非氧自由基。氧自由基占主导地位，约占自由基总量的95%。超氧阴离子过氧化氢分子羟自由基氢过氧基烷过氧基O2－·H2O2OH·HO2－·ROO·烷氧基氮氧自由基过氧亚硝酸盐氢过氧化物单线态氧RO·NO·ONOO－ROOH1O2非氧自由基主要有氢自由基（H·）和有机自由基（R·）。它们又统称为活性氧，都是人体内最为重要的自由基。机体内活性氧自由基产生的途径物理因素：(1)X射线→水射解→H·+OH·+O2O2-·(2)光离R·+O2O2-·+R光光激发+O2O2-·化学因素：无机：M++O2→M2++O2-·有机：RH+O2→R·+O2-·+H++O2O2-·+R生化因素：非催化：正铁血红蛋白Fe2++O2→正铁血红蛋白Fe3++O2-·催化：胰上的酶：线粒体、微粒体、质膜可溶性酶：胞外：血浆铜蓝蛋白酶胞内：黄嘌呤氧化酶、髓过氧化酶自由基反应机理自由基反应动力学有别于普通单分子或双分子反应，因为自由基可以连续传递出现连锁反应。自由基反应机理：引发、增长和终止3个阶段。反应初始引发阶段占主导地位，反应体系中的新生自由基形成许多链的开端，反应物浓度高。引发后的扩展阶段为反应的主体，如果起始有几个引发自由基，在扩展阶段没有消失或增加，那么反应中有几条链。待到一定阶段，体系中的反应物浓度越来越少，自由基本身互相碰头的机会越未越多，反应速度不能保持扩展阶段时那徉快，自由基越来越少，最后反应终于停止。A-A→2A·引发A·+B-C→A-B+C·扩展C·+A-A→A-C+A·2A·→A-A2C·→C-C终止A·+C·→A-C如果反应体系中有自由基清除剂存在，它就能很快地捕捉自由基使扩散不能形成。因为氧分子与许多有机物反应时产生自由基，而自由基清除剂能捕捉过氧自由基而中断连锁反应，阻止有机物的氧化，所以自由基清除剂又称为抗氧化剂。（三）自由基的来源人体内特定的自由基有不同的来源。O2－·扮演着非常重要的角色，因为在反应顺序上其他许多活性中间产物的形成都始于与O2－·起作用。它是从黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶通过酶的一电子还原作用释放的氧产生的或由呼吸链裂解生成的。人体利用的氧气中约有1%～3%转化为O2－·。H2O2也是一种重要的非自由基活性物，容易在活细胞中扩散。过氧化氢酶能有效地将其转变成水，生成氧自由基。OH·的活性最强，其半衰期估计为10-9秒，其产生后能迅速起反应。在射线等高能辐射下，通过体内水的均裂作用或经金属催化过程由内源的过氧化氢分子形成。紫外线能将过氧化氢分子分裂成两个羟自由基分子。1O2是另一种非自由基的活性物，可能是体内的组织暴露于光中形成的。其半衰期估计为10-6秒，具体时间取决于周围基质的性质。它能通过转移其激发态能量或通过化学结合与其它分子相互作用。NO·也是一种很重要的自由基，它是精氨酸在酶作用下形成的一种信号化合物，能松弛血小管平滑肌，防止血小板的凝集，从而降低血压。也可通过激活参与初级免疫的巨嗜细胞而产生。它的半衰期为6～50秒，很容易与氧发生反应，反应产物NO2也是自由基。它还能与生物分子直接反应或与O2－·结合形成过氧亚硝酸盐（ONOO－）。NO·过多会产生细胞毒性。二、自由基积极的生物学功能自由基作为人体正常的代谢产物，对机体危害物有积极的防御作用。1．增强白细胞的吞噬功能，提高杀菌效果白细胞在吞噬细菌的过程中，对氧的消耗量激增，会产生大量的O2－·和H2O2，两者通过Haber-Weiss反应还会进一步产生OH·，这些活性氧对病原菌都有很强的杀灭效果。OH·还可引发被吞噬细菌的不饱和脂肪酸降解，降解终产物丙二醛也是一种强力杀菌剂，足以致细菌死亡。2．促进前列腺素的合成前列腺素是人体内的一种重要的激素，它以花生四烯酸为前驱物质，经膜上多酶系统催化氧化生成，其生物合成途径中必须有氧自由基（OH·或O2－·）的参与。3．参与脂肪加氧酶的生成血小板脂肪加氧酶作用于花生四烯酸生成1，2-氢过氧化-5，8，11，14-碳四烯酸（12-HPETE），该化合物是具有强生物学活性化合物的前体。在HPETE形成过程中有活性氧自由基参与。4．参与胶原蛋白的合成胶原蛋白的前体称原胶原蛋白。原胶原蛋白中的脯氨酸和赖氨酸经羟化酶的羟化作用是原胶原蛋白合成的关键步骤。在此酶促羟化过程中，需要O2－·、H2O2、OH·或1O2等活性氧自由基的参与。5．参与肝脏的解毒作用肝脏对外来毒物解毒的实质是在肝微粒体细胞色素P450催化下对各类毒物的羟化作用。一定剂量范围内的外来毒物可被羟化并排出体外而完成解毒作用。在肝解毒过程中，连接于细胞色素上的O2－·自由基是真正起羟化作用的物质。6．参加凝血酶原的合成凝血酶原是凝血酶的前体。在凝血酶原合成过程中，其前体蛋白质氨基端的10个谷氨酸残基经过酶促羧化作用转变为10个γ-羧基谷氨酸残基，形成凝血酶原。该羧化过程与氧自由基密切相关，没有氧自由基的参加，就不能形成凝血酶原三、自由基对生命大分子的损害自由基具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力，能通过氧化作用攻击体内的生命大分子，如核酸、蛋白质、糖类和脂质等，使这些物质发生过氧化变性、交联和断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体的组织破坏和退行性变化。OH·是最活泼、毒性最大的自由基。它可和活细胞中的任何分子发生反应而造成损伤，而且反应速度极快，被破坏的分子遍及糖类、氨基酸、磷脂、核苷和有机酸等。O2－·可使核酸链断裂、多糖解聚及不饱和脂肪酸过氧化作用，进而造成膜损伤、线粒体氧化磷酸化作用的改变等。H2O2能使少数酶的-SH（巯基）氧化失活。因为H2O2能迅速穿过细胞膜，而O2－·不能，在细胞内的H2O2能与Fe2+或Cu2+离子反应生成OH·，这是H2O2毒性的真正原因。四、衰老自由基学说自由基学说能比较清楚地解释机体衰老过程中的种种症状，如老年斑、皱纹及免疫力下降等，是目前最有说服力的学说。1．免疫功能的降低免疫功能是指机体抵抗外来有害物质入侵的能力。人体内的免疫系统包括细胞免疫和体液免疫。自由基作用于免疫系统，会引起人体细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降。因识别能力下降，免疫系统在攻击病原体和异常的细胞时，也侵犯了正常的细胞和健康组织而出现自身免疫性疾病。2．器官组织细胞的破坏与减少器官组织细胞的破坏与减少是机体衰老的症状之一。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基引起的脂质过氧化而造成对细胞膜与细胞器膜的损害，改变了生物膜的结构与功能，影响了膜的通透性与流动性，从而导致了膜功能的紊乱，加快机体的衰老。另外，自由基作用于核酸引起的基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误及酶活性的降低。自由基还可与膜上的酶发生作用，影响细胞正常生理功能的发挥。自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。这些结果的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。3．生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积自由基作用于脂质能发生过氧化反应，其氧化的终产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，形成脂褐素。脂褐素不溶于水，不能随着机体的代谢排出体外，在细胞内逐渐堆积。老年斑就是由脂褐素在皮肤的堆积而形成的，老年斑的出现是人体衰老的一个明显的外表象征。随着胶原蛋白的交联聚合，会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减弱，会导致皮肤失去张力，皱纹增多。脂褐素在脑细胞中的堆积，会出现记忆力的减退或使智力发生障碍，甚至出现老年性痴呆症。眼球晶状体长期暴露于光和氧中，极易发生脂质氧化损伤，导致视网膜模糊，引起白内障。五、自由基与疾病的关系1．自由基与心血管疾病大多数心血管疾病的主要原因是动脉粥样硬化，是动脉壁的一种多因素疾病。自由基攻击动脉血管壁和血清中的不饱和脂肪酸使之发生过氧化反应而生成过氧化脂质，后者能刺激动脉壁，增加粥样硬化的趋势。动脉硬化的程度与硬化斑中脂质过氧化程度呈正相关，血管内壁的蜡样物质就是脂质发生过氧化反应的直接证明。2．自由基与癌症致癌过程是一个复杂的多阶段的过程，包括诱发和促进两步。一个正常的细胞发生癌变必须经历诱发和促进这两个阶段。大量研究证明，诱发阶段与自由基关系密切，促癌阶段也与自由基有关，促癌能力与其产生自由基的能力相平行。致癌物必须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击DNA才能致癌，抗癌剂也必须通过自由基形式去杀死癌症。3．自由基与肺气肿自由基作用于肺部的巨嗜细胞，使其释放了蛋白水解酶类而导致了对肺组织的损伤破坏，从而引起细支气管和肺泡管的破裂，肺泡间隔面积缩小，周围血液与肺之间气体交换量减少，导致肺气肿。正常情况下，肺组织细胞间的蛋白酶与抗蛋白酶能够保持平衡，蛋白酶抑制剂控制着水解蛋白酶类的释放与活性。如果缺乏这种抑制剂，就有可能导致肺气肿。长期吸入香烟及其他大气中的污染物，会使肺中氧自由基增多，使水解蛋白酶增多和使水解蛋白酶的天然抑制剂失活，最终导致肺气肿的出现。4．自由基与眼病由自由基氧化损伤引起的视力损害，最常见的当数白内障和老年黄斑变性。老年人由于全身机体的衰老使得眼球晶状体中自由基清除剂的含量与活性降低，导致对自由基侵害的抵御能力降低。许多事实表明，白内障的起因和发展与自由基对视网膜的损伤导致晶状体组织的破坏有关。又由于眼晶状体长期暴露于光和氧中，所形成的活性氧类物质可能与晶体蛋白质起反应。受损的蛋白质可能聚合和沉淀，从而丧失原来的功能。视觉活性最高的视网膜组织易受损害，从而引起老年黄斑变性。5．自由基与炎症当局部氧量过少或外来病原菌侵袭时，大量多形嗜中性白细胞积聚在病变处。这些白细胞由特殊作用的代谢物激活，结合在膜上的NADPH2氧化酶被激活，氧化NADPH2成为NADP+，同时产生大量的O2－·。氧自由基一方面破坏病原菌和病变细胞，另一方面进攻白细胞本身而造成白细胞大量死亡，引起溶酶体酶的大量释放，进而杀伤组织细胞，造成骨、软骨的破坏，导致炎症和关节炎。6．自由基与贫血贫血的出现也与自由基有关。据研究表明，地中海贫血的病理变化包含红细胞膜的过氧化，膜上多不饱和脂肪酸含量减少，-SH转变成-S-S基团和维生素E含量减少。缺铁性贫血的病变过程也有自由基参与，因为此时红细胞的维生素E和过氧化酶含量减少，易被自由基破坏而缩短寿命。7．自由基与癫痫有关研究证明，癫痫活动伴有活跃的自由基反应。清除自由基，阻断自由基反应对癫痫的预防和治疗有一定作用。自由基反应在癫痫发生中的作用日益受到重视。随着自由基理论的研究发展，许多人类重大疾病与