搜索
第四十五章抗结核病药及抗麻风病药AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs辽宁医学院闫恩志内容提要抗结核病药第一线抗结核病药First-lineAgents第二线抗结核病药Second-lineAgents新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药氨苯砜其他药物第一节抗结核病药※※First-lineAgents异烟肼Isoniazid(INH)利福平Rifampicin乙胺丁醇Ethambutol链霉素Streptomycin吡嗪酰胺PyrazinamideSecond-lineAgents对氨水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星乙硫异烟胺、卷曲霉素环丝氨酸(抑菌效力差,毒性大,价贵,供第一线耐药时用)新一代•利福喷汀，利福定，司帕沙星，新大环内酯类在耐多药的结核病的治疗中起重要的作用。异烟肼isoniazid（雷米封rimifon）1952年是抗TB作用最强的首选药优点杀菌力强，疗效好、毒性低，可口服1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、单独使用易产生耐药性，但无交叉耐药。第一节抗结核病药异烟肼结核杆菌高度选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。抗菌作用作用强：MIC0.025mg/L低浓度抑菌，高浓度杀菌(10mg/L）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）第一节抗结核病药Mechanismandaction1.通过抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。尚未阐明，目前几种观点：pharmacokinetics吸收：口服及注射快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度t1/270min（快代谢型）；t1/22~3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维化、干酪化病灶等代谢：大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸。肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物由尿排泄快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性ClinicalUses各种类型的结核病的首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药：单独使用。规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。AdverseReactions1、神经系统（1）C.N.S一般剂量：周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史慎用VitB6缺乏所致宜补充VitB6异烟肼结构与B6相似B6排泄VitB6缺乏→中枢-氨基丁酸（GABA）↓→中枢过度兴奋。原因2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。3.其他可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。药物相互作用异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。利福平（rifampicin）1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌：静止期及繁殖期都有作用抗菌作用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆G-杆菌：变形、大肠、流感沙眼衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏感作用机制抑制DNA依赖的RNA多聚酶阻碍mRNA合成抑菌、杀菌耐药性•易产生；不宜单用。•可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合↓（基因突变）药动学吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时餐后服同时服PAS分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；不宜主张晨顿服，与PAS合用应间隔10小时临床应用1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：重症胆道感染（胆汁浓度高）、细菌性脑膜炎等4、沙眼，急性结膜炎，病毒性角膜炎不良反应1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、“流感综合症”：发热，寒战，头痛，肌肉酸痛。多见于大剂量间歇疗法4、其他：皮疹、药热、嗜睡、共济失调、精神紊乱，致畸：早孕禁用药物相互作用肝药酶强诱导剂自身诱导加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等1.抗菌作用为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效繁殖期结核杆菌作用较强2.机制：与Mg2+络合→抑制RNA合成乙胺丁醇(ethambutal)3.临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药，特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者需定期做眼科检查4.不良反应：少见（1）球后视神经炎（2-6个月）：视力，红绿色盲，可逆性，与剂量疗程有关。需加大剂量维生素B6治疗（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（streptomycin）为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结核性脑炎（重症肺结核几乎不用）3、易产生耐药性，必联合用药4、毒性大，耳毒性，肌肉毒性特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交叉耐药，是联合用药的重要成分吡嗪酰胺(PZA)4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（抑制尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗第一节抗结核病药第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠乙硫异烟胺卷曲霉素环丝氨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱（为二线抗TB药）特点毒性小单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药，不能与利福平合用第一节抗结核病药新一代抗结核病药利福定利福喷汀司帕沙星利福喷汀、利福定•抗菌谱：同利福平。•抗菌效力：比利福平强。•对革兰阳性阴性菌也有强大作用。•与利福平有交叉耐药性。抗结核药的用药原则1.早期用药:(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少,可恢复性大；活动期细菌易被杀灭(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对药物敏感晚期，病灶纤维化，干酪化或空洞形成，药物渗透差2.联合用药(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效(2)减少药量,减少毒性(3)防止和延迟抗药性发生原则:异烟肼+1,2或3种异+利(最好),异+链,异+PAS空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎,常三联或四联3.适量•用药剂量适当•药量不足：难达有效浓度诱发耐药•药量过大：严重不良反应4.坚持全程规律用药药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭.主要是增高疗效,防止复发，过早停药，已被抑制的细菌再度繁殖，迁延。不过早停药是化疗成功的关键分二期治疗:(1)开始治疗阶段:(3-6月)选用较强的药物:不间断地联合用药.目的:尽快控制症状,空洞关闭、痰菌阴性，稳定病变(2)巩固治疗阶段:(1-1.5年)继续联合用药或单用异烟肼目的:巩固疗效,避免复发,防止恶化.而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结核,结核性脑膜炎,不应少于2-3年短程疗法（6个月）为强效疗法——适于初治1、一线药三联或四联2个月2、异烟肼+利福平4个月（可间歇疗法）优点：1、疗效好，复发率低2、患者顺应性好，康复早3、毒性反应轻间歇疗法每隔几日用药一次2-3次/周每次用药量加大,优点:疗效相似,减少毒性化疗失败原因:(1)不规则或不充分治疗.(2)单用一药或中断治疗(毒性、过敏)(3)开始治疗阶段剂量不足(4)细菌产生耐药性第二节抗麻风病药氨苯砜其他药物氯法齐明巯苯咪唑利福平大环内酯类