第8版细菌的感染与免疫医学微生物.

第六章细菌的感染与免疫BacterialInfection主讲人：张红欣基础医学院病原生物学教研室Tel：6222493E-mail:[e-mail]知识要领正常菌群的生理作用条件致病菌致病菌毒力的物质基础细菌感染的发生与发展医院内感染的危险因素与控制感染细菌的感染(bacterialinfection)：细菌侵入宿主体内后，在生长繁殖过程中不仅释放出毒性产物，同时还与宿主细胞之间发生相互作用，引起宿主出现病理变化的过程。病原菌(pathogen)：能引起感染或宿主疾病的细菌。又称为致病菌。非病原菌（nonpathogen）：不能造成宿主感染的细菌。条件致病菌（conditionalpathogen）：正常条件下不致病，在某些条件改变的特殊机会下可以致病的细菌。第一节正常菌群与机会致病菌一、正常菌群（normalflora）及其分布在人体各部位正常寄居而对人无害的细菌人体各部位正常细菌数量正常菌群normalflora，正常微生物群normalmicrobiota指在人类体表及与外界相通管腔中寄居,在长期历史进化过程中形成的,对宿主无害而且有益的生理性微生物群(physiologicalmicrobiota)。对生理性微生物群的研究，形成了一门新学科-微生态学鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌口腔甲，丙型链球菌类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌真菌、乳杆菌，双歧杆菌等阴道大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌非致病性分枝等皮肤葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌人体内正常菌群的分布眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌正常菌群的生理作用生物拮抗竞争黏附（占位性保护）产生有害代谢产物营养竞争营养作用促进消化吸收参与营养物质转化合成维生素供人体利用免疫作用抗衰老作用双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等产生过氧化物歧化酶（SOD）消除自由基（02-）毒性，抗氧化损伤，抗衰老抗肿瘤作用降解致癌物质激活巨噬细胞——抑制肿瘤细胞抗原刺激促进宿主免疫器官发育成熟持续刺激免疫系统发生免疫应答结果限制了它们本身的危害性对有交叉抗原的致病菌抑制杀灭（二）微生态平衡与失调微生态平衡：指正常微生物群与宿主生态环境在长期进化过程中形成的生理性组合的动态平衡。微生态失调：指正常微生物群在宿主之间的平衡，在外界环境因素影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合。细菌方面机体方面正常菌群/非致病菌条件致病菌？寄生部位改变菌群失调免疫功能下降二、机会致病菌二重感染少数细菌总有致病性许多细菌具有潜在致病性大多细菌不具有致病性第二节细菌的致病作用细菌体外机体的防御机能体内细菌细菌细菌细菌毒性物质病理变化致病性：细菌对宿主感染致病能力。毒力(virulence):在宿主免疫防御功能一定的情况下，微生物的致病性有强弱之分，称为微生物的毒力。半数致死量(medianlethaldose，LD50)半数感染量(medianinfectivedose，ID50)在一定条件下能引起50％实验动物死亡或感染的最小微生物或毒素的量。毒力岛细菌的毒力侵袭力毒素外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)荚膜黏附素侵入性物质细菌生物被膜一、细菌的侵袭力：侵袭力(invasiveness)：致病菌能突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体并在体内定居、繁殖和扩散的能力。侵袭力与菌体表面结构和侵袭性物质密切相关。1.黏附素（adhensin）2.荚膜（capsule）3.侵袭性物质4.细菌生物被膜（bacterialbiofilm）（一）黏附素（adhensin）黏附作用需要两个条件：黏附素和宿主细胞表面的黏附素受体黏附素是一类细菌表面与黏附相关的蛋白质，按其来源分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素菌毛黏附素由菌毛分泌并存在于菌毛顶端如E.coli的菌毛黏附素非菌毛黏附素来自于细菌表面的其他组分，如G-外膜蛋白（OMP）、G+细胞壁黏附机制细菌和宿主：静电吸引及疏水作用、阳离子桥联作用和配体-受体相互结合黏附素受体多为靶细胞表面的糖类或糖蛋白。细菌黏附素与宿主细胞表面黏附素受体结合的特异性决定了感染的组织特异性。（二）荚膜（capsule）具有抗宿主吞噬细胞和抵抗体液中杀菌物质的作用，使细菌在宿主体内大量繁殖和扩散。荚膜在免疫逃逸现象中起重要作用，避免了被宿主细胞的免疫防御机制杀灭。如肺炎链球菌(三)侵袭性酶：利于细菌在组织中扩散，协助细菌抗吞噬。血浆凝固酶透明质酸酶链激酶链道酶（四）侵袭素：细菌的侵袭由基因控制,称为侵袭基因(inv基因)inv基因编码产生的蛋白,介导细菌能够侵入敏感细胞内，主要是黏膜上皮细胞。（五）细菌生物被膜（bacterialbiofilm）是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物(主要是胞外多糖)共同组成的呈膜状的细菌群体，是其为了适应周围环境而形成的一种保护性生存方式。图为定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片（×6000）形成微菌落和生物膜的意义A：增强菌自身的生命力，增强对人的致病力B：接合传递耐药基因（生物膜）使医源性微生物耐药性远远高于非医源性如金葡C：与难治性慢性感染和医院内感染有关微菌落：慢性前列腺炎，绿脓（下呼吸道，肺的囊性纤维病）生物膜：龋齿，人工器官（表皮葡，绿脓）二、毒素（toxin）按来源、性质和作用特点不同分为外毒素和内毒素1.外毒素(exotoxin)产生：G+（大多如金葡，链，破，肉，白）G-（部分如绿脓，痢疾，霍乱）特点：蛋白质分子结构为A-B亚单位：A-毒性；B-介导毒性强，具有选择性：肉毒毒素性质不稳定，不耐热，易被热、酸、蛋白酶分解破坏抗原性强：刺激机体产生抗毒素。外毒素种类神经毒素破伤风痉挛毒素、肉毒毒素特点：毒性强，致死率高细胞毒素又称为膜损伤毒素白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、A群链球菌致热外毒素特点：宿主细胞膜上形成孔结构，导致细胞死亡，有两种类型。成孔毒素——毒素单体插入细胞膜，形成孔道磷脂酶类——产生磷脂酶类，分解卵磷脂，破坏膜完整性肠毒素霍乱肠毒素、ETEC肠毒素、产气荚膜梭菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征破伤风梭菌痉挛毒素破伤风封闭抑制性神经元骨骼肌强直性痉挛肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒阻止乙酰胆碱释放肌肉松驰性麻痹神经毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征白喉棒状杆菌白喉毒素白喉抑制蛋白质合成肾上腺出血、心肌损伤、外周神经麻痹细胞毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征霍乱弧菌肠毒素霍乱激活肠粘膜腺苷环化酶，增高细胞内cAMP水平腹泻、呕吐产毒型大肠埃希菌肠毒素腹泻呕吐、腹泻金葡菌肠毒素食物中毒刺激呕吐中枢呕吐、腹泻肠毒素白喉霍乱破伤风类毒素（无毒抗原）外毒素（极毒抗原）抗毒素（抗毒抗体）免疫动物脱毒0.3-0.4%甲醛外毒素抗原性类毒素（toxoid）受甲醛作用可使其活性蛋白灭活而不影响接合蛋白的抗原性抗毒素（antitoxin）外毒素刺激机体产生的中和抗体2.内毒素(endotoxin)产生：革兰阴性菌成分：脂多糖LPS特点：菌体破裂后才释放出来理化性质稳定，耐热毒性相对弱，且无选择性脂类A高度保守抗原性弱，不能用甲醛脱毒为类毒素LPS的生物学作用：发热反应白细胞反应DIC（弥漫性血管内凝血）内毒素血症与内毒素休克免疫调节作用特异多糖核心多糖脂质A外膜主要毒性成份O抗原决定簇败血症的皮肤表现发热反应：内毒素激活单核－巨噬细胞（释放IL-1、TNF-α）-----刺激下丘脑-----使其释放介质作用于体温调节中枢-----引起发热反应。白细胞反应：内毒素使大量白细胞黏附于血管壁-----循环血中白细胞少----内毒素诱生中性粒细胞释放因子----刺激骨髓释放大量白细胞----白细胞增多（伤寒沙门菌例外）内毒素的生物学作用无选择性内毒素血症与休克内毒素进入血液---释放血管活性物质---血管舒缩功能紊乱---微循环障碍---有效循环血量减少---血压降低---供血不足、缺氧、酸中毒高浓度的内毒素---激活补体替代途径---高热、低血压、活化凝血系统---弥散性血管内凝血（DIC）---以微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克或死亡鲎试验鲎系海边栖生的一种大型节肢动物,属蜘蛛纲。其多功能血细胞(变形细胞)的溶解物中含有一种可凝性蛋白质,在极微量内毒素存在时可形成凝胶。鲎试剂是“鲎”的兰色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂，专用于细菌内毒素检测。鲎试剂安瓿外毒素与内毒素的对比（p60）区别外毒素内毒素来源G+菌与部分G-菌G-菌存在部位分泌到菌外，少数是崩解释出细胞壁组分，菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性60～80℃，30分钟160℃，2～4小时作用方式与受体结合刺激细胞分泌细胞因子、血管活性物质毒性作用强，对组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克、DIC等抗原性强，刺激机体产生抗毒素；脱毒形成类毒素弱，抗体作用弱第四节感染的发生与发展一、细菌感染的来源与传播外源性感染（exogenousinfection）：来自于宿主体外，较强或强毒力传染源：病人；带菌者；病畜和带菌动物。带菌者：恢复期传染病患者及携带某种病原菌而无症状的健康人内源性感染（endogenousinfection）：指来自于宿主机体内正常菌群及某些曾感染过而潜伏下来的微生物的重新感染。条件致病菌隐伏状态存在于体内的致病菌外源性感染传播途径呼吸道结核流脑肺炎链球菌消化道粪—口肠道杆菌皮肤感染（破伤风金葡菌）血液传播AIDS乙肝梅毒人畜共患病节肢动物蚊子（鼠疫，乙脑，黄热）苍蝇是细菌库性传播（STD）一只带3亿-5亿个菌6只脚黏附1700万个菌1ml灭菌牛奶，苍蝇爬后再检查发现180万以上细菌一口痰30-40万个结核菌,阳光下活3-4小时，手绢中2个月干痰活2-8个月性传播疾病（STD）梅毒，AIDS，淋病，脲原体特点：自然属性种类多，传播快，全球性致死性男女生殖系统受破坏—不育症垂直传播女性自然流产或早产社会属性以女性传播为主耐药性增加，治疗难度大STD的增加，亦增加AIDS的增加二、感染的发生（一）细菌因素细菌的毒力细菌侵入的数量细菌侵入的部位（二）环境因素对感染的影响季节、地理条件、气候、温度、湿度冬季呼吸道系统疾病易发夏季消化道系统疾病易发社会因素战争、灾荒、动乱三、感染的类型（一）隐性感染(inapparentinfection)当宿主的抗感染免疫力较强，或入侵的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，又称亚临床感染。（二）潜伏感染(latentinfection)宿主机体与病原菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，致病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中一般不排出体外，一旦机体免疫力下降，则潜伏的致病菌大量繁殖而致病，如结核分枝杆菌。（三）显性感染(apparentinfection)宿主机体抗感染的免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，以致机体的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能也发生改变，出现一系列的临床症状和体征。显性感染(Apparentinfection)病情缓急急性感染慢性感染感染部位局部感染(Localinfection)全身感染(Systemicinfection)1.按病情缓急不同分为：急性感染；慢性感染急性感染(acuteinfection)：发作突然，病程较短，一般是数日至数周。病愈后，致病菌从宿主消失。如：脑膜炎球菌；霍乱弧菌；肠产毒素型大肠杆菌等。——胞外菌引起慢性感染(c