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第八章药物对内分泌系统的毒性作用第一节内分泌系统的生理学特点基本概念内分泌系统：由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统。内分泌腺：由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血。内分泌细胞广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织激素（hormone）由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用。作用方式1）远距分泌（telecrine）2）旁分泌（paracrine）3）自分泌（autocrine）生理功能调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态。下丘脑-腺垂体系统和下丘脑-神经垂体系统。下丘脑和垂体释放激素影响靶腺的功能，靶器官激素也反馈作用于下丘脑和垂体。下丘脑-腺垂体轴示意图一、药物对甲状腺的毒性作用人的甲状腺位于气管上端两侧，甲状软骨的前下方，分左右两叶。甲状腺激素主要有四碘甲状腺原氨酸（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）药物对甲状腺的毒性主要表现为甲状腺增生、肿大，甚至形成肿瘤以及甲状腺功能紊乱。第二节药物对内分泌系统损伤的类型1.抑制甲状腺的碘摄取2.抑制甲状腺激素的合成3.抑制甲状腺激素的分泌4.诱导肝微粒体酶5.抑制5-单脱碘酶甲状腺功能紊乱及常见药物胺碘酮：与T3和T4化学结构相似，含碘丰富（37%），能使T4含量增加，T3含量降低，同时参与甲状腺抗体的生成。聚维碘酮：常用于妇科宫颈及阴道炎症疾病，可使甲状腺功能亢进。锂剂：治疗双相情感障碍及粒细胞减少，可抑制T4和T3的释放。干扰素α：可导致甲状腺炎症和甲状腺肿大其它：治疗甲状腺亢进的药物（丙硫氧嘧啶）可引起甲状腺功能低下1．促激素源性萎缩临床长期大剂量尤其是连日给予糖皮质激素，反馈性抑制ACTH的分泌，导致肾上腺皮质功能丧失，可引起肾上腺皮质萎缩。二、药物对肾上腺的毒性作用2．损伤性萎缩指肾上腺组织或细胞直接受到损伤而导致的萎缩。皮质激素抑制剂双氯苯二氯乙烷(O,P’-DDD，米托坦)为杀虫剂滴滴涕（DDT）的一类化合物，曾用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞膜萎缩、坏死。3.肾上腺髓质增生在肾上腺髓质增生的大鼠实验研究中，发现腺垂体激素和肾上腺髓质增生存在相关关系。如长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤以及其他部位的肿瘤发生率增加相关。尼古丁和利舍平也能使大鼠肾上腺髓质增生的发生率增加。血液中钙、磷水平的增加也可导致髓质细胞增生性改变。（一）药物对睾丸的毒性作用秋水仙碱可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落，严重时可引起睾丸萎缩。三、药物对性腺的毒性作用作为药物，睾酮或其他雄激素类药物，可替代、恢复睾丸的正常生理功能，对青春前期患者可刺激和维持男性第二性征、躯体的发育及正常性功能。对成年患者则可恢得和维持性欲、性功能和第二性征。当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。一些药物，如兰索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺（雄激素受体阻断药）、吉非贝齐、螺内酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯贝丁酯、酮康唑和某些钙拮抗剂等均能导致睾丸间质细胞增生损害。给予较大剂量的雌激素和孕激素，可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），使垂体前叶分泌FSH和LH减少，从而抑制排卵，可用于临床避孕。氯米芬和克罗米酚在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵，可用于不孕、闭经治疗。（二）药物对卵巢的毒性作用药物所致性激素分泌紊乱及性腺功能障碍1.药源性男性乳腺增生症2.女性男性化3.闭经（三）药源性性腺疾病多种化学物质能引起垂体细胞瘤，如降钙素能诱导大鼠垂体瘤，咖啡因和舒必力等也与大鼠的体瘤发生有关。糖皮质激素和促肾上腺皮质激素通过反馈轴调节作用能抑制垂体生长激素的分泌和释放。四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用五、药物对胰腺的毒性作用人体胰腺中约有25万-175万个胰岛，胰岛主要有两种细胞，一种是A细胞，分泌胰高血糖素；另一种是B细胞，分泌胰岛素。对胰腺产生毒性作用的典型药物是链脲佐菌素和四氧嘧啶。链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)为一种广谱抗生素，具有抗菌、抗肿瘤作用和致糖尿病的副作用。STZ对实验动物的胰岛B细胞具有高度选择性毒性作用，它可使多种动物如大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中国地鼠、豚鼠和兔的胰岛β细胞破坏，导致糖尿病。STZ致糖尿病的机制：①STZ直接破坏胰岛B细胞：主要见于注射大剂量的STZ后所引起的实验性糖尿病。②STZ激活自身免疫过程，进一步导致B细胞的损害：常见于多次小剂量注射STZ诱发的糖尿病。③通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛B细胞。四氧嘧啶（alloxan）产生超氧自由基而破坏B细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相,开始血糖升高,持续约2ｈ,继而因B细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ,12ｈ后开始持久的高血糖。一、甲状腺系统检测方法1.血清促甲状腺激素测定：用免疫放射测定血液循环中TSH水平，有很高的灵敏度，广泛用于甲亢和甲减的诊断与治疗监测。2.血清甲状腺激素的测定：血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、血清反T3（rT3）等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。第三节药物对内分泌毒性作用的评价3.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验：甲亢时血清中T4、T3增高，反馈抑制TSH，因而TSH不受TRH兴奋。当静脉注射TRH200μg后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，则支持甲亢的诊断。4.甲状腺摄131I率：根据131I可产生γ射线的原理，可用盖革计数管测定法测定甲状腺摄131I率。可用于甲亢的诊断。5.T3抑制试验：用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致二、肾上腺皮质系统检查1.肾上腺皮质激素和ACTH的测定如尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定等，可反映肾上腺皮质激素和促激素分泌是否正常。2.肾上腺内维生素C含量测定当急性中毒时，肾上腺内维生素C含量下降速度和持续时间与中毒严重程度相关。通常在染毒后1-3小时下降最明显，9-10小时可恢复正常。在进行药物对肾上腺毒性研究时，应在给药后1-2小时测定为宜。3.肾上腺重量测定在下丘脑-垂体-肾上腺轴，垂体分泌的ACTH，与肾上腺重量有密切影响。当ACTH分泌增加时，肾上腺皮质的功能增强，并出现肥大，重量增加；当ACTH分泌减少时，功能活动减弱，肾上腺出现萎缩，重量减轻。4.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数5.影像学检查三、性腺系统检查血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素靶组织发生的变化来间接评价。对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。雄性动物可通过测定睾丸酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。