第9章疾病与人类健康.

第九章疾病与人类健康机体在一定的条件下与病因相互作用，因稳态调节异常而发生的一种异常生命过程(稳态的破坏)。机体是众多对立生理过程和物质的相对统一体，健康是这些过程和物质相互作用而维持的机体相对稳定的生命过程(稳态)。健康：疫病：现代科学认为，很多疾病的发生直接或间接与基因有关人类疾病都是：“基因病”单基因病多基因病获得性基因病单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因；多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用；获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病。如爱滋病、鼻咽癌等。常见的单基因病有短指症、β-地中海贫血、慢性进行性舞蹈病、白化病、苯丙酮尿症、色盲、血友病、C6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏症、抗维生素D缺乏病、遗传性慢性肾炎、假肥大型肌营养不良症、马方综合征、软骨发育不全、成骨发育不全、遗传性家族性结肠息肉、黑蒙性痴呆、肝豆状核变性、小头畸形、视网膜色素变性、先天性聋哑等。临床常见的多基因病有：消化性溃疡、原发性高血压、先天性心脏病、哮喘、精神分裂症、无脑儿、糖尿病等。9.1肿瘤与癌症肿瘤（tumor，neoplasm）：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。良性肿瘤：组织来源+瘤恶性肿瘤：癌症（Cancer）既上皮组织的恶性肿瘤间叶组织的恶性肿瘤：组织来源+肉癌骨髓白细胞的恶性肿瘤：白血病（血癌）人类面临着尽快征服肿瘤的艰巨任务!癌症的发生与外部因素有关1775年，伦敦医生波特，扫烟囱的男工上阴囊癌，首次提出癌症与特殊因素或环境有密切关系。德国东部的沥青铀矿矿工患肺癌X线打交道的人皮肤癌和白血病吸烟人群肺癌发病率比不抽烟的人群高20至30倍20世纪初，日本山际克三郎，兔子耳朵反复涂抹煤焦油几个月皮肤癌（美国：3一甲基胆蒽和二甲苯丙蒽致癌）特殊因素能够诱发癌症遗传学家：X线和化学物质能导致基因突变。组织细胞衰竭化学物质和X线癌症（组织细胞增生）基因突变细胞癌化的基本环节和检测标准？基因突变导致癌症发生？？化学物质高度诱变细菌的作用（-）诱发啮齿类动物肿瘤（-）致癌物质—诱变因素理论：诱变因素损害基因导致癌症。问题：如果以上理论成立，癌细胞必定携有突变基因，必须找到这些突变基因。(化学致癌物细胞中所有DNA)啮齿目是哺乳动物中的一目，其特征为：上颌和下颌各两颗会持续生长的门牙，啮齿目动物必须通过啃咬来不断磨短这两对门牙。哺乳动物中百分之四十的物种都属于啮齿目，而且在除了南极洲的其他所有大陆上都可以找到其大量的踪迹。雌性具双角子宫，雄性的睾丸在非繁殖期间萎缩并隐于腹腔内。癌基因：是一类与肿瘤发生和发展密切相关的基因，在体外可促进细胞转化，在体内可诱导肿瘤的发生，其蛋白产物可促进细胞的增殖。癌基因可分为两大类：病毒癌基因（virusoncogene,v-onc.）目前发现的病毒癌基因有30多种，而且认为它们最初来自细胞癌基因。细胞癌基因（cellularoncogene,c-onv）通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌基因。目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病毒中存在。癌基因StructureofRetrovirus9.1.1反转录病毒(Retrovirus)致癌基因LTR(longterminalrepeat)=U3-R-U5Retrovirusgenomev-onc病毒名称动物品种ablAgelson白血病小鼠aktAKT8病毒小鼠cblCaxNS-1小鼠crkCT10肉瘤鸡erbA禽类成红血细胞增生症ES4鸡erbB禽类成红血细胞增生症ES4鸡ets禽类成细血细胞增生症E26鸡fesGardner-Arnstein猫肉瘤猫fgrGardner-Rasheed猫肉瘤猫finsMcDonough猫肉瘤猫fosFBJ小鼠成骨肉瘤小鼠fpsFujinami肉瘤鸡jun禽类肉瘤17鸡kitHardy-Zuckerman猫肉瘤猫maf禽类肉瘤AS42鸡v-onc病毒名称动物品种mosMoloney肉瘤小鼠mpl骨髓增生性白血病小鼠myb禽类髓母细胞增生症鸡myc禽类髓细胞瘤病鸡qin禽类肉瘤31鸡raf3611小鼠肉瘤小鼠rasHHarvey肉瘤大鼠raskKirsten肉瘤大鼠rel网状内皮增生症火鸡rosUR2肉瘤鸡sea禽类成红血细胞增生症S13鸡sis猿猴肉瘤猴ski禽类SK鸡srcRous肉瘤鸡yesY73肉瘤鸡已发现的反转录病毒癌基因根据反转录病毒的转化细胞的能力将其分为：急性转化型和非急性转化型急性转化型主要特征：1.感染后很短时期（几天或几周）就出现实体瘤或白血瘤；2.所带的癌基因一般位于病毒基因组的内部，也可位于基因组的3‘端，但不会插入结构基因内部；3.具有体外转化能力。非急性转化型感染寄主细胞后需要较长时间（几个月或几年，甚至数十年）后才会致癌。1.急性转化型和非急性转化型LTRLTRGAGPOLENV感染前的RSVSarcomaLTRLTRGAGPOLENVSRC感染后的RSV2.v-onc基因的起源src是原癌基因肉瘤病毒sarcomavirus属于致癌RNA病毒的引起肉瘤的病毒之总称。美国科学家M.Bishop与Varmus因在70年代发现动物的致癌基因不是来自病毒而是来自动物体内正常细胞内所存在的一种基因──原癌基因而获1989年诺贝尔奖。BishopVarmus正常细胞中存在癌基因，在正常情况下它们不具有致癌作用，但在一定情况下被激活后可变成具有致癌作用的癌基因，在正常情况下它们不但无害，而且对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。原癌基因(proto-oncogene)v-onc与c-onc的不同1.v-onc无内含子2.外显子有微小差别3.v-onc常出现碱基取代或缺失等突变Oncogene是否合适?Oncogene只是为了使机体发生癌症而存在吗？proto-oncogene从最简单的生物到人的细胞中都存在!!!Oncogenefunction?原癌基因的特点：广泛存在(p367)；在进化上高度保守；是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白质；在结构上与病毒癌基因相近；正常情况下表达水平很低；在一定条件下可被激活成癌基因9.1.2原癌基因产物及其分类原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：1.细胞增殖因子(如sis(PDGF-β)2.增殖因子的受体(如erbB，trk)3.蛋白磷酸化酶(如src)4.G蛋白如ras家族中的H-ras，K-ras，5.转录因子如myc家族，fos家族，Jun家族，原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。9.1.3原癌基因的表达调控原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？？（功能或表达异常）translocationamplificationpointmutationdeletionnormalActivationofrasOncogenesbyPointMutationsRasmutationsintumorsusuallyinvolvecodons12,13,59and61.Mutatedrasisfoundin50%ofcolorectalcancers（结肠直肠癌）and95%ofpancreaticcancers（胰腺癌）.NormalMetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyGly……RasHATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGT...ActivatedMetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValGly……EJRasHGTC123456789101112131.点突变2、LTR插入LTR是逆转录病毒基因组两段的长末端重复序列，结构中含有很强的启动子序列。逆转录病毒的启动子和增强子的插入激活了c-myc原癌基因(a)当反转录病毒插入c-myc外显子上游5‘端时,启动子被激活。右边的LTR可能作为启动子参与作用，如果前病毒发生了缺失，则会阻止从右边LTR起始的转录。(b)c-myc可以被另外一种方式激活，也就是当反转录病毒以转录相反的方向插入到c-myc基因上游的时候;病毒的LTR作为增强子,激活转录从c-myc启动子序列处开始。Burkitt’s淋巴瘤导致染色体数目和结构异常；基因重排包括原癌基因之间以及原癌基因与非原癌基因之间的重排。3、基因重排（re-arrange)染色体移位(Chromosomaltranslocation)4、缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Burkitt’sLymphomac-myc因负调控序列缺失而过度表达。5、基因扩增Proto-oncogeneamplificationMultiplecopiesofproto-oncogeneshavebeenfoundinvarioustumors.均匀染色区(Homogeneouslystainingregion,HSR)：被复制的DNA串联排列在染色体的同一位置。双微染色体(Doubleminutechromosomes)：被复制的DNA呈细小•成对的染色体样结构。6．逆转录病毒转导点突变LTR插入基因重排（染色体易位）基因缺失基因扩增逆转录病毒转导原癌基因激活的机制9.1.4基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene)：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。NormalCellOncogeneTumourSuppressor平衡细胞增殖及行为CancerCellOncogeneTumourSuppressor异常细胞增殖及入侵行为癌的发生出现在下列情况：突变增加了致癌基因功能并且/或者降低了肿瘤抑制基因的活动常见的抑癌基因（4）外源信号对原癌基因表达的影响快速反应基因：不受蛋白质合成抑制剂的阻断；短时癌症的多阶段发生学说(multi-stage)9.2人免疫缺陷病毒——HIV红丝带像一条纽带，将世界人民紧紧联系在一起，共同抗击艾滋病，它象征着我们对艾滋病病人和感染者的关心与支持；象征着我们对生命的热爱和对和平的渴望；象征着我们要用“心”来参与预防艾滋病的工作。人免疫缺陷病毒（HIV），俗称艾滋病（AIDS)病毒，诱发人类获得性免疫缺损综合症（艾滋病）。反转录病毒科慢病毒属：灵长类免疫缺损病毒亚属1983年，法国巴斯德研究所montaginer和美国国家卫生研究院癌症研究所Callo等人首次证实HIV是艾滋病的病因。HIV-I是从欧洲和美洲分离的毒株，与猴艾滋病毒只有约45％的相识性，致病能力很强，是引起全球艾滋病流行的主要病源；HIV-II