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肢体延长的基础研究进展及临床有关问题北京骨外固定技术研究所夏和桃Codivilla是公认的肢体延长首创者，自他1904年报告股骨延长术至今已有100多年历史。经过漫长的发展历程，至上世纪60年代，Ilizarov的卓越研究，提出的张力-应力学说和原位再生与自然重建的治疗理念，使肢体延长术发生了划时代的飞跃，在世界范围内得到广泛应用，被誉为矫形外科的第四个里程碑。在Ilizarov研究的基础上，当代肢体延长在基础研究、器械改进与创新，以及技术规范方面，又有很多新的进展，实现了新的飞跃。肢体延长的基础研究，进一步阐述了多种组织的再生潜能及临床应用价值。微创技术原则和自然重建的理念，推动了技术创新，拓展了适应症，相关技术原则，已成为处理骨科临床一些棘手问题的有效措施，并影响着相关领域的技术发展和应用。本文在介绍当代肢体延长基础、器械和技术进展的同时，结合作者的临床经验与同道一起讨论临床医生关心的有关问题。一、肢体延长基础研究进展1、组织再生的生物学机理：肢体延长的生物学机理，在相当长的时期内人们的认识是骨痂延长术（callotasis）。直至上世纪60年代，Ilizaeov研究、描述了骨断端在牵拉状态下的生物学特征：发现骨间隙骨胶原纤维的连接和新骨的骨小梁融合，新骨围绕骨胶原纤维形成，基质直接转变成骨基质的持续修复过程[1]。在人类胫骨的延长中，清晰地观察到网状骨和束状骨的出现，并最终变成骨细胞的类似胎儿生长发育的过程[1]。最近研究在肢体延长的早期阶段发现细胞核内的与肿瘤有关的基因(Oncogene)c-fos和c-jun[2]，因为这些基因与胚胎的骨发育有直接关系，进一步验证了Ilizarov的理论，也就是牵拉成骨导致胚胎发育过程的某些方面在成人组织中的再现。牵拉性骨再生（distractionosteogenesis,DO）的生物学理论，为肢体延长奠定了科学的生物学基础，从而使肢体延长术的生物学原理发生质的转变，也消除了人们对肢体延长生物学方面的担心。DO概念在临床上的应用，显著提高了骨生长质量，大幅度减少了骨不连并发症的发生。人们还进一步认识到：肢体延长不是简单的骨长度的增加，而软组织和关节，以及全身性相互影响的因素，也就成为人们的研究的新的课题，这也是近些年来基础研究的进展特点。国内外很多学者发现了和DO有关的物质[3-5]。如细胞因子，重组同源生长因子（rxGH）、转化生长因子-[beta]1（TGF-[beta]1）、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、重组人骨形成蛋白(rhBMP)、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和炎性介质，以及前列腺素E2（PGE2）、硫酸钙、化学物质和干细胞等等，以不同方式，促使、增加新生骨量及骨强度，协同调节细胞外基质的降解影响牵拉成骨的改建过程[6-8]。李刚、秦泗河认为，细胞接受生物力学的刺激后，许多调控骨生长的基因有高表达或低表达[9]。Sato发现截骨后，延长期均有BMP-4mRNAs、BMP-2和BMP-4mRNAs的表达，BMP-2和BMP-4在分牵拉成骨中具有非常重要的作用[10]。其中，骨形成蛋白（BoneMorphogeneticProtein,BMP）BMP-2和BMP-4，在胚胎形成和骨折恢复方面起着重要作用。Farhadieh等[9]研究了BMP-2、BMP-4及其相应的受体后信号系统（RelatedPostreceptorSignalingSystem,Smads）在下颌牵拉成骨中的作用和BMP-2、BMP-4及其相应的受体后信号系统（RelatedPostreceptorSignalingSystem,Smads）。Song等[7]应用硫酸钙局部注射入成骨间隙内，有效地缩短了矿化期时间。LiGang等[11]研究牵张成骨中细胞凋亡的作用取得重大进展。他采用TUNEL标记技术对凋亡细胞进行了有效标记。实验牵拉成骨分为，中央未矿化纤维组织区，两侧矿化前沿、新骨形成区和未接触区。结果发现在牵拉成骨的中央区和矿化前沿区的凋亡细胞呈高水平表达，而新骨改建主要发生在新骨形成区。还观察到在牵张成骨过程中成骨细胞进行的凋亡，可以启动破骨细胞进行迅速向骨小梁方向改建形成编织骨的过程。Steinbrech认为，在牵拉成骨过程，TGF-β1激活简质细胞，促进包括Ⅰ型胶原在内的细胞外基质蛋白的产生，直至最终的骨化，而TGF-β1是关键的调节因子[11]。Okazaki研究证实：FGF-2能促进骨形成和新骨矿化，以及促进机体释放大量的生长因子和炎性介质、激素、干细胞等等来促进愈合[12]。基质金属蛋白酶-3(MatrixMetalloproteinase-3,MMP-3)和胰岛素样生长因子(Insulin-likeGrowthFactor,IGF)在牵张成骨的新骨形成中也起着重要的调控作用。牵拉成骨也刺激机体产生血管生成因子，如VEGF和FGF-b（碱性纤维生长因子）在新生骨中有高的表达[13]。应力刺激可产生血管生成因子，VEGF和FGF-b（碱性纤维生长因子）在牵拉成骨过程有高表达[14]，VEGF和受体在肌肉系统也出现高的表达[15]。在新生的骨组织中增强局部VEGF和它受体的表达，同时VEGF和受体的表达在远处的肌肉系统也出现高的表达[16]。Alberto，KunHuang，国内学者等[17-19]的研究证明，神经、血管、肌肉组织对缓慢牵拉与骨细胞的机理一样，有同样的适应性和再生潜能。正常成年人原本不再分裂、再生的横纹肌细胞，在缓慢牵拉过程也出现星状细胞增殖，继而分化裂为成肌干细胞，最终形成新的肌肉组织。还有研究表明，化学方面的复杂生理过程与相互影响的因素。如在缓慢的神经牵拉延长过程中,神经髓壳细胞也可以分泌髓核蛋白，说明缓慢牵拉也能促进神经组织的再生[20]。由此可见，现代肢体延长的是组织学、生物化学，以及全身性因素相互影响的结果，其内涵在DO概念的基础上有了新的延伸，已经是肢体复合组织在缓慢牵拉下的再生与重建过程，即牵拉性组织再生（distractionhistogenesis,DH）概念。2、新生骨的质量评价：肢体延长的治疗过程往往很长，特别是大幅度延长。新骨延长愈合的时间通常用用愈合指数表达，即延长1cm至新骨完全矿化去除延长器所需的时间。愈合指数与年龄、病理特点、截骨位置和延长的总长度有密切的关系，一般在45/d-90/d不等。影像检查是评价新生骨的质量重要临床手段。但普通X-线片并不能评估新生骨的数量和新骨质量，因为要有40%的骨密度增加才可以在X光平片上显示出来，而且X-线平片的一些变化与机械力学的变化指标并没有正相关性[21]。因此又有一些X-线检查的相辅技术，如生物力学技术测量骨的强度和刚度；定量CT测量骨密度和皮质骨的连接程度；激光多普勒或血管造影评估局部的血流变和血管疏密程度等。超声波被认为是一种比较理想的方法，但须要专职的影像学专家帮助骨科医师评估[22、23]。实际上，骨延长拆除外固定器的时间，尚不能设定统一的客观指标，仍需由有经验的医师根据综合情况评价决定。作者通常是根据X-线表现，延长指数、延长长度和负重等综合情况进行评估，并应用逐步减低延长器刚度，逐步增加功能锻炼强度的方法来判断、评估新骨的力学强度，确定拆除延长器的与否。3、促进新生骨矿化：长期的外固定治疗过程会引发很多并发症，如针道感染、延迟骨钙化，不舒适感和行动不便等[24]。为缩短外固定器的使用时间，很多学者提出了一些促进骨的形成和钙化的技术。如有控制地负重锻炼能够促进新生骨的钙化，主要是通过刺激血管再生，而骨外膜部位的新生血管的增生对于机械力学刺激比内骨膜部位的血管更加敏感[25]。脉冲电磁场刺激促进骨的钙化[26]，有的在延长期即开始使用，认为电磁场刺激能够缩短延长潜伏期，即从术后1天开始延长，且不会影响新骨的质量[27]。全身使用促进成骨的药物和激素也有较多的研究，如生长因子（GrowthHormone），前列腺素E(ProstaglandinE)，抗骨吸收的药物如骨二磷(Bisphosphonate)等研究报告。但目前临床使用的只有骨形成蛋白用于促进骨折愈合和脊柱的融合。二、影响骨再生的因素尽管基础研究和临床应用已证明，肢体延长是所有肢体组织再生的过程。但目前与临床有直接关联的因素仍然是骨再生与重建的问题。肢体延长的骨再生过程，从截骨后即开始进行，直至新骨完全矿化，延长器拆除为止。所以，研究影响骨再生的因素仍然是临床上首要问题。但延长比例﹥15%时就必须考虑到神经、血管、肌肉等软组织对牵拉速度的顺应性反应，此时的延长速度要更多地考虑软组织牵拉的顺应性，以避免软组织张力增加引起的不良反应。而延长比例﹤15%时，神经、血管和肌肉一般是以位移、形变的方式来顺应肢体长度的变化。1、血供的影响：牵拉成骨数量和质量的决定性因素是血供，因此手术如何最大限度保护血供，成为肢体延长手术的重要技术原则，已为共识。Ilizarov研究了骨髓、骨膜和肌肉对牵拉成骨的影响：他分别对无髓内血供、去骨膜和去肌肉组织的骨延长实验研究，结果发现无髓内血供的新骨生长最差，去骨膜的很差，去肌肉组织的也差，三种血供全无则无新骨生长。结论是骨髓和骨膜是骨形成细胞的主要血供来源。因此，为了最大限度减少对血供的影响，也成为重要的技术原则之一，因此正确选择截骨位置、截骨方式和钢针布局显得极为重要。截骨的位置要选择皮肤、骨和周围组织血供较为丰富的位置。截骨的位置（牵拉位置）有骨干、干骺端和骨骺。1983年Monticelli提出的干骺端截骨术仍是目前被广泛采用的方式，其次为骨干截骨术，因骨骺牵伸术并发症多已较少使用。有条件时尽可能选择干骺端，股骨中断肌肉发达、血供丰富也是合理的截骨位置。为了保护血供，很多学者提出了多种截骨方式，如Codivilla“Z”形截骨术，Bier“经皮横断截骨”术，Allan和Haboush的斜形截骨术和Ilizarov骨低能皮质骨截骨术等。实践证明，截骨方式并不是影响骨再生和最终疗效的唯一的决定性因素。手术操作中树立一种微创意识，横断截骨术，也获得满意的骨再生质量。如果操作粗暴，合理的截骨方式也会造成不良后果。所以，截骨时应强调手术技巧，采用小切口，少剥离骨膜，并仔细缝合骨膜。使用微创截骨工具，在小切口条件，用线锯截骨。线锯、钻孔、骨刀是目前多数学者使用的截骨工具，很少人使用电锯。另外，不合理的钢针布局对血运也会产生不良的影响，有时会损伤或压迫血管，有时会因牵拉过程血管的移位而产生继发性血管压迫影响血供。延长器的钢针布局一定要最大限度避开主要血管，在满足力学要求的前提下，直径越细越好，数量越少越好。但在股骨近端和肱骨近端，粗直径半针有较好的解剖位学适用性，与全针结合应用是一种很好的优势互补。另一个值得讨论的问题是如何看待髓内针与血供的关系。Paley认为“扩髓后的新骨形成可被扩大髓腔后的血管再生作用代偿，扩髓时的骨碎屑具有新骨形成的诱导作用[28]。作者认为：髓内针的使用对新骨生长造成影响是肯定的，但影响新骨生长的因素很多，除了髓内血供外，骨膜、截骨位置、延长速度、延长频率以及生物学、力学等因素对新骨的生长均有很大影响，而更多的因素是延长速度和力学方面的问题。2、延长速度的影响：基础研究和临床实践证明：延长指数及频率与骨生长有密切关系，经历了由快到慢的发展过程。最早延长指数高达2-3mm/d［29］，结果发生了部分肢体坏死等严重并发症；1963年，Wagnerca采用1.5～3mm/d，1～2次/d，但延长段需要植骨［30］。1969年，Ilizarov等提出1mm/d，分4次完成的延长方式后，使骨延长的数量和质量有了明显提高，现已为公认的技术原则而被广泛应用。但这一技术原则，仍不能适应临床个体差异的变化，骨不连、迟延愈合的并发症仍时有发生。因为不同病理特点、不同年龄、体质差异等因素也是影响牵拉性骨再生的因素，当恒定的延长指数不能顺应个体差异的变化时，骨不连等并发症也就难以避免。因此，根据患者年龄、截骨位置、病理特点、新骨生长情况、不同延长阶段、牵拉反映、延长