肝性脑病的治疗

肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能衰竭或各种门-体分流引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征。是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。临床上可表现为程度和范围较广的神经精神异常，从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，到人格改变、行为异常、智力减退，甚至发生不同程度的意识障碍。亚临床或隐性HE指无明显临床表现或生物化学指标异常，仅能用精细的智力测试和（或）电生理检测才可诊断的HE。HE是肝病的最后阶段，实质是肝功能衰竭的最终临床表现。HE的发生机制尚未完全阐明，目前提出的假说主要有：氨中毒学说、代谢紊乱学说、氨基酸代谢失衡学说、锰中毒学说、Y-氨基丁酸学说等'根据病因不同将HE分为3种类型：A型：即急性肝功能衰竭相关肝性脑病；B型：即门静脉-体循环分流相关肝性脑病；C型：即肝硬化相关肝性脑病，伴门静脉高压或门静脉-体循环分流。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清、甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征（Babinski）阳性等神经系统异常表现。在我国，大多数HE为C型，而A型及B型相对较少。HE的诊断主要依据急性肝衰竭、肝硬化和（或）广泛门-体静脉分流病史、精神神经异常的表现及血氨测定等辅助检查，并排除其他精神神经异常。HE是肝病患者主要死亡原因之一，早期识别、及时治疗是改善其预后的关键。*轻微型HE患者常有生活质量和工作效率下降，因此，应积极筛査和防治轻微型HE。治疗HE的原则是寻找、去除诱因，保持内环境稳定、减少肠源性氨和毒素生成以及吸收，保护肝功能和促进肝细胞再生、介质神经递质的平衡，积极预防并治疗并发症，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，预防呼吸道感染、改善肝及脑的供氧状态，防止出血、休克等，釆取综合性、多环节的治疗方案，人工肝系统作为缓解症状措施，外科手术则作为各类HE的最终治疗手段。HE的常见诱因为感染、上消化道出血及水电解质、酸碱平衡紊乱等。感染导致的HE因病原菌多为肠道菌群，可选择二三代头孢、氨类、鱗酮类抗生素控制感染。上消化道出血导致血容量降低和胃肠道内积血使肠道产氨增加，均可诱发或加重HE。有出血倾向的患者可使用维生素K、抑酸药物，必要时可行消化道内镜或外科手术治疗食管胃底静脉曲张。水电解质、酸碱平衡紊乱也是导致HE的重要诱因，而HE患者肝功能恶化时又加重了机体的代谢紊乱和内环境失衡，形成恶性循环，应监测患者水电解质、酸碱平衡变化情况，根据结果及时补充，避免利尿过多或大量放腹水。根据前I天的尿量决定每日补液量（尿量+1000ml），总量应控制在2500ml之内。HE患者常常食欲欠佳或已处于昏迷状态，不能进食，需要积极给予营养支持。禁止蛋白质摄入会使患者营养不良而导致其预后恶化，维持正氮平衡可刺激肝细胞的再生、增加肌肉解除氨中毒的能力，从而对脑病起到缓解作用。欧洲肝病肠内营养指南建议肝病患者每日供应非蛋白质热量146-167kJ/kg，并给予每日1.2~1.5g/kg的蛋白质摄入'对HE患者蛋白质的摄入问题应该把握以下原则：（1）急性HE及3、4期HE开始数日要禁食蛋白质，清醒后每2-3d增加I0g，逐渐增加蛋白质至每日0.5~1.2g/kg；1、2期HE则开始数日给予低蛋白质饮食（20g/d），每2-3d增加10g，如无HE发作，则继续增加至每日1.2g/kg；（2）慢性HE患者则无禁食必要；（3）蛋白质摄入量为每日1.0-1.5g/kg；（4）主张口服支链氨基酸制剂；（5）蛋白质种类以植物蛋白质为主，其次是牛奶蛋白质。不吸收双糖：不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压，再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出。不吸收双糖作为益生元在结肠内还可抑制产氨、产尿素酶细菌的生长，减少氨的产生。乳果糖和拉克替醇（乳梨醇）为肠道不吸收双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是治疗HE的一线药物，不仅可有效预防肝硬化患者HE的复发，对肝硬化上消化道出血患者HE的发作也有良好的预防作用’其杂糖含量低，对于有糖尿病或乳糖不耐受患者也可应用。乳果糖治疗HE常用剂量是15~30ml/次，每天2~3次，口服，以每天产生2~3次软便为宜。当患者昏迷无法口服时，可给予保留灌肠。拉克替醇甜度较低，治疗HE与乳果糖疗效相当，推荐初始剂量为0.6g/kg，分3次于就餐时服用，以每日2次软便的标准调节剂量。门冬氨酸-鸟氨酸（OA）：OA可以增加氨基甲酰憐酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨水平。门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞的修复。研究结果表明，20g/dOA静脉输注，可明显降低空腹血氨与餐后血氨水平，并改善HE患者的精神状态分级口服OA亦可改善HE患者数字连接试验、扑翼样震颤及脑电图的检査结果。精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成而降低血氨。此外精氨酸可以酸化血液，减少氣对中枢神经系统的毒性作用。但是精氨酸的作用依赖于肝功能，肝衰竭患者效果较差。25%的盐酸精氨酸40~80ml加人葡萄糖中静脉输注，每日1次。谷氨酸盐：谷氨酸钠、谷氨酸钾可与氨结合形成谷氨酰胺和水以排出体外，从而降低血氨水平。但目前认为谷氨酸盐只能暂时降低血氣水平，不能透过血脑屏障而降低脑组织中的氨水平，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重HE。另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复。因此，目前临床上已不再推荐使用。BCAA：因肝脏代谢功能减弱，使促进假性神经递质合成的芳香族氣基酸过多地与BCAA竞争性透过血-脑脊液屏障，从而导致HE。口服或静脉输注（250-500ml/d）以BCAA为主的氨基酸混合液，可纠正氨基酸代谢不平衡，抑制大脑中假性神经递质的形成。但有研究结果表明，BCAA代谢在急性肝衰竭患者体内降低，而在慢性肝衰竭患者体内增高，提示前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂。因此，BCAA的应用需根据不同类型肝衰竭患者体内BCAA代谢情况进行区别对待。肠道非吸收抗生素：肠道微生物在HE发病中发挥重要作用。口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗HE。过去曾用新霉素、甲硝唑等抗生素抑制结肠细菌的过度生长，但长期用药的风险、不良反应及细菌耐药性等问题存在很大争议。非氣基J睹苷类抗菌药利福昔明是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，可以广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，已被美国食品药品管理局批准用于治疗HE。口服剂量为550mg/次，2次/d，我国批准剂量为400mg/次，每8h口服I次。有研究结果显示，在治疗慢性HE时利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优。调节神经递质的药物：HE与Y-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D天门冬氨酸-谷氨酸兴奋受体的信号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。但将这些药物应用于HE的临床试验并未见到显著的临床益处，不推荐常规使用。微生态制剂：微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元，他们可以增强宿主肠道内有益菌群如乳酸杆菌的生长，并减低有害菌群如产脲酶菌的生长，可以改善肠上皮细胞的营养状态，降低肠道通透性，从而减少细菌易位和内毒素血症，并可以改善高动力循环状态i还可以减轻肝细胞的炎症和氧化应激状态’从而增加肝脏氨的清除能力。人工肝支持治疗可分为非生物型、生物型及混合型三种，但目前用于辅助治疗HE的主要是非生物型，包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆吸附等方式。这些治疗模式在不同程度上有效清除血氨、炎症因子、内毒素及胆红素等，改善肝衰竭患者HE症状。人工肝支持系统可代替肝脏的部分功能，清除体内积聚的毒物，为肝细胞再生提供条件和时间，也是等待肝移植术的过渡疗法，可用于治疗急、慢性HE，2期以上HE患者需慎用血浆置换。但如果是急性肝衰竭或终末期肝病晚期，则肝移植术是唯一有希望的治疗措施。这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导，并需患者及家属知情同意。总之，HE的发病机制仍未明确，其发生可能与多种因素有关，因此，提倡在多环节对疾病进行预防及治疗。治疗HE的方法很多，目前认为传统治疗方法如低蛋白质饮食、清洁肠道、口服广谱乳果糖与抗生素等仍具重要性，随着医学的发展，新的治疗方法也逐渐显示出优势。在针对具体患者时，更应结合患者具体情况，甄选合适患者的治疗措施，因人施治，个体化、综合治疗，才能达到满意的治疗效果。