肺部真菌感染的诊治进展

肺部真菌感染的诊治进展•1.侵袭性真菌感染定义：深部真菌感染或系统性真菌感染。•侵袭性真菌感染是指••外界致病因素穿通通常无菌状态的人体浅表组织人体免疫力••侵犯至人体深部组织器官的真菌感染•2.•是指真菌引起的支气管肺部真菌感染•肺部真菌感染不包括真菌寄生、真菌作为过敏原引•起的支气管哮喘。•原发性－免疫功能正常，有或无临床•肺部真菌感染症状的肺部真菌感染。•继发性－指伴宿主因素和免疫功能受•损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。一、肺部真菌感染的流行病学•肺部真菌感染的主要菌种年代国家曲霉隐球菌念珠菌毛霉青霉N88－97美国57％21％14％14086－98中国11.8％0.78％79.5％3.9％3.9％12702－06协和39.5％34.2％5.3％10.5％38•皮炎芽生菌•致病性真菌组织胞浆菌•马尼菲青霉菌•白念珠菌•念珠菌光滑念珠菌•病原菌条件致病菌克柔念珠菌•平滑念珠菌•热带念珠菌•曲霉菌•新生隐球菌•毛霉菌•流行病学：•肺部真菌感染占深部真菌感染的60％以上•该病发生率不断增加•病死率50-88％（过去10年）•我国以白念和曲霉菌肺部感染多见•20世纪50年代0.3％•肺部真菌感染有逐年升高趋势70年代中期11.3％•增加了35.7倍•细菌感染67％•医院感染中•真菌感染23％•白念为主，呈下降趋势•念珠菌占第一位•非白念次之，呈上升趋势•曲霉及隐球菌占第二位•耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趋势。二、肺部真菌感染的检测方法•1.肺组织活检病理学检查•确诊方法•无菌腔液真菌培养阳性•2.临床诊断：多次规范的痰培养阳性•保护性毛刷取得的痰培养阳性•支气管肺泡灌注液培养阳性•新生隐球菌阳性•合格痰镜检和培养或发现肺孢子菌包囊、•滋养体、囊内小体•肺外周达胸膜处结节、实变病•肺曲霉感染灶、晕轮征•10－15天后肺结节病灶或肺实•影像学变区液化，出现空洞或新月征。•双肺出现毛玻璃样肺间质病变•肺孢子菌感染征象。•同时伴低氧血症。•3.曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)－早期诊断－•血中抗原测定临床及影像改变前数天即阳性•敏感性达80%以上•特异性临床及影像学改变•出现数天后表达•1,3-β-D葡聚糖抗原(G)阳性可能为念珠菌•或曲霉感染•念珠菌、曲霉定植•时G阴性••不能用于早期诊断•血液真菌抗体测定•可用于疾病动态监测•4.血液真菌DNA•PCR法•痰液真菌DNA•二者敏感性、特异性都较高•但易被污染，且缺乏标准化三、肺部真菌感染的诊断•1.诊断依据：•1）宿主因素•①外周血中性粒细胞减少，中性粒＜0.5×109/L，且持续＞10天•②体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：•a.之前60天内出现过持续的中性粒细胞减少＞10天；•b.之前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；•c.有侵袭性真菌感染病史；•d.患AIDS；•e.存在移植物抗宿主病症状和体征；•f.持续应用类固醇激素3周以上；•g.有慢性基础病，或外伤、手术后长期住ICU，长期•使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长•期使用广谱抗生素。•2）临床特征：•肺曲菌感染的肺部影像学特征•主要特征•肺孢子菌肺炎的影像学特征•肺部感染的症状和体征•次要特征影像学出现新的肺浸润影•持续发热96h，经积极抗菌治疗无效。•3）微生物学检查：•①合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；•②BAL液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；•③合格痰或BAL液直接镜检或培养新生隐球菌；•④合格痰或BAL液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或•囊内小体；•⑤血标本GM抗原阳性；•⑥血标本G抗原阳性；•⑦血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。•4）肺组织病理检查常见IPFI的抗真菌治疗菌种所选药物侵袭性肺曲霉菌伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。必要时可两种联合。肺隐球菌病宿主免疫损害时两性霉素B+氟胞嘧啶或氟康唑疗程8周－3月轻症患者两性霉素B或氟康唑400mg/d.次8－10周不伴有脑膜炎的AIDS伊曲康唑口服液400mg/d疗程视病情适当延长肺毛霉菌病唯一有效：两性霉素B+氟胞嘧啶控制基础病（如DM、中性粒细胞减少）病灶局限：可手术切除菌种所选药物肺孢子菌肺炎急性重症患者SMZ75mg/kg.d呼吸空气时TMP15mg/kg.dPaO2≤70mmHg给药前15-30强的松40mgbid×5天分钟口服强的松40mgqd×5天强的松20mgqd×11天强的松：用法同上另选克林霉素600mg静滴q8h×21天伯氨喹30mg/dpo或喷他脒4mg/kg×21d非急性轻中症①SMZco2片q8h×21d克林霉素300-450mg呼吸空气时②氨苯砜100mgqdpo另选q6hpo×21dPaO2＞70mmHgTMP30mgq8hpo伯氨喹15mg/dpo×21d++静滴，分两次，每次6-8h×21天常见IPFI的抗真菌治疗•念珠菌感染的抗真菌药物选择菌种推荐药物白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项两性霉素B曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等需静脉给药；血浆蛋白结合率高；可通过胎盘屏障；脑脊液浓度低；血半衰期24h；肾脏清除慢0.5-1mg/kg.d；开始1-5mg给药，后每日或隔日增加5mg，避光缓慢静滴（＞6h）严密监测肾功能及血钾，避免与其他肾毒性药物联用，注意输液中反应（加少量激素，先用解热药及抗组胺药）两性霉素B脂质体同上易在肝、脾中浓集肾脏中较少蓄积；清除半衰期100-150h两性霉素B脂质复合体ABLC5mg/kg；两性霉素B胆固醇复合体ABCD3-4mg/kg；两性霉素B脂质体L-AmB3-5mg/kg；开始低剂量，渐加量，滴注时间可缩至1-2h肾毒性明显减低，输液反应大为减少，仍需监测肝肾功名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌属、单用易耐药，多与两性霉素B联用口服生物利用度78-90％，达峰时间2h，分布广泛，脑浓度为血浓度的50-100％，半衰期2.4-4.8h，90％以上原形从肾排出100-150mg/kg.d分4次口服，静脉分2-4次给药。成人2.5g，滴速4-10mg/分监测血液及肝脏不良反应；肾功不全、过敏者禁用；妊娠妇女慎用；孕妇不宜用；阿糖胞苷可使其失活，不宜与骨髓移植药同用卡泊芬净曲霉菌、念珠菌属、肺孢子菌，对隐球菌、毛霉、镰刀霉属无活性血浓度与剂量呈比例增长，蛋白结合率＞96％，组织分布以肝脏为高，脑脊液几乎不能检出，半衰期40-50h，从肝、肾排泄第1天70mg/d静滴；之后50mg/d静滴；输注时间＞1h；疗程视病情而定严重肝功受损者应避免用药；可能存在药物间相互作用名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项伊曲康唑曲霉菌、念珠菌、隐球菌属、组织胞浆菌口服液吸收率大幅提高；蛋白结合率99％；血浆半衰期20-30h；组织浓度高于血液；脑脊液含量低；肝P450酶系代谢；胆汁、尿液排泄治疗：第1-2天：200mg静滴2次/天；第3-4天200mg静滴1次/天；输注时间＞1h；之后200mgbidpo，直至症状及影像学吸收。预防：5mg/kg.d2-4周长期应用应监测肝功，可能存在药物间的相互作用氟康唑白念、隐球菌口服迅速吸收；蛋白结合率低；易穿透血脑屏障；血浆半衰期20-30h；肾脏清除、透析清除治疗：200-400mg/d×5天，若无效，换伊曲康唑等。预防：50-400mg/d，疗程不超过3周同伊曲康唑；胃肠道反应名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项伏立康唑念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、镰刀菌属、荚膜组织胞浆菌，对毛霉、根霉无活性蛋白结合率为58％；血浆半衰期6-9h；主要从肾脏排泄负荷量：6mg/kgq12h连用2次，滴速＜3mg/kg.h，1-2h内输完。维持剂量：4mg/kgq12h，或不耐受者3mg/khq12h中、重度肾功不全禁静脉给药；用药后短暂视觉障碍，比例30％；可能存在药物间相互作用