肾病综合症的诊断和治疗

肾病综合征的诊断和治疗肾病综合征的诊断标准大量蛋白尿≥3.5g/d低蛋白血症≤30g/L高脂血症水肿肾病综合征的分类临床分类病理分类肾病综合征的临床分类原发肾病综合征Ⅰ型Ⅱ型继发肾病综合征SLE过敏性紫癜糖尿病乙型肝炎病毒肿瘤肾病综合征的病理分类微小病变系膜增生性肾炎膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜性肾病肾病综合征的病理分类微小病变荧光：阴性光镜：肾小球基本正常电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性临床：儿童、青少年、老年Ⅰ型肾病综合征肾病综合征的病理分类系膜增生性肾炎荧光：IgGIgAIgMC3光镜：系膜细胞和基质不同程度的增生其余基本正常电镜：同光镜临床：青少年、中年、老年多为Ⅰ型肾病综合征肾病综合征的病理分类膜增生性肾炎荧光：C3、(IgG)光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系膜基质扩张电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜区、基膜内、上皮下临床：青少年，Ⅱ型NS,贫血、C3↓肾病综合征的病理分类局灶节段肾小球硬化荧光：IgMC3光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物质沉积于内皮下电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足突与基底膜脱离临床：青少年，Ⅱ型肾病综合征肾病综合征的病理分类膜性肾病荧光：IgGC3光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物沉积电镜：电子致密物沉积于上皮下临床：成年人，Ⅰ、Ⅱ型NS肾病综合征的诊断原发病的诊断临床诊断病理诊断肾功能诊断肾病综合征的治疗原发病的治疗对症支持治疗合并症的治疗肾病综合征的治疗微小病变：激素（免疫抑制剂）系膜增生性肾炎：激素（免疫抑制剂）膜增生性肾炎：四联疗法局灶节段性肾小球硬化：激素+免疫抑制剂膜性肾病：激素+免疫抑制剂难治性原发性肾病综合征难治性原发性肾病综合征定义微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。激素依赖应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次或以上。激素抵抗应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达8-12周以上无效。肾病综合征的治疗新型免疫抑制剂------霉酚酸酯（MMF）骁悉MMF的作用机理T细胞和B细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成途径。MMF对T、B淋巴细胞增殖过程中DNA的合成，有选择性抑制作用。因而，MMF能对IMPDH产生竞争性、可逆性的抑制，从而阻断T、B淋巴细胞的DNA合成，通过抗增殖作用产生免疫抑制效应。CD4CD4皮质类固醇激素供体HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由CellCept阻断由CellCept阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由CellCept阻断由CellCept阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒T细胞CD8B细胞T辅助细胞CD4骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。作用位点MMF的作用机理MMF作用机理研究进展抑制T、B-淋巴细胞增殖(Euguietal1991)抑制B淋巴细胞产生抗体(Allisonetal1991,Changetal1993,Euguietal1995)抑制糖基化和黏附分子表达(Allisonetal1993)抑制细胞因子产生(Changetal1993,Nagyetal1993)抑制动脉平滑肌细胞,成纤维细胞和上皮细胞增生(Allison&Eugui1993,Euguietal1991,Raisanen-Sokolowskietal1995)终止排斥反应(Platzetal1991)在慢性排斥反应动物模型显示有效(Morrisetal1990,Steeleetal1993,O’Hairetal1994,Gregoryetal1995)MMF作用机理研究进展阻断人抗体反应(Kimballetal1996,Smithetal1998,Duaneetal2000)降低PRAs(Schmidetal1998,Montgomeryetal2000,Schweitzeretal2000)减少人血小板聚集(Malyszkoetal2000)抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部的迁移(Lietal1998,Blahetaetal1999)抑制IL-12&INF，但不抑制IL-10。有利于Th2反应(Luietal1998,Mehlingetal2000)减少人黏附分子(VCAM)表达(Lietal1998)抑制巨噬细胞的成熟和功能(Mehlingetal2000)减少共刺激分子(CD40,80&86),MHC和黏附分子在树突状细胞的表达(Mehlingetal2000)MMF作用机理研究进展减少iNOS催化下的NO产生(Sendaetal1995,Winklhoferetal1999)诱导活化T细胞凋亡(Cohnetal1996)，但不准对肾小管上皮(Pardo-Mindanetal1999)对anti-CD40L单抗诱导免疫耐受的作用无拮抗(Smileyetal2000)对活化诱导的细胞凋亡（AICD）无抑制作用(T.Strom)抑制卡氏肺囊虫(Oz&Hughes1997,Keownetal1996)抑制HIV复制(Ichimura&Levy1995,Margolisetal1999,Chapuisetal2000)抑制HBV复制(Gongetal1999)抑制HCV复制(有争议)骁悉药代动力学口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的MPA口服平均生物利用度达94%吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度97%MPA与蛋白质结合骁悉药代动力学肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要通过肾脏，尿中87%以MPAG形式排出以MPA形式排出1%MMF的临床应用MMF在难治性肾病综合征中的应用观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。骁悉治疗41例原发NS临床（复发.难治）•男性28例，女性13例•平均年龄38.2±14.1（14－71）岁•病理诊断：MCD5例；MsPGN14例；MN18例FSGS3例；MPGN1例•骁悉初始剂量1.0－2.0g/d,持续3月•减药剂量0.5-0.75g/d,持续3月或以上•重复肾活检4例(治疗6月)MMF治疗难治性肾病综合症MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全缓解21021部分缓解3411无效合计5145182311王海燕等，JASN,2000MMF治疗抵抗性膜性肾病•16例MN：15例激素抵抗，6例细胞毒药物无效，5例CsA无效•MMF0.5-2.0g/d治疗8个月，激素逐步减量•14例完成6个月治疗，有效率9/13•蛋白尿减半的中位数时间：3个月•Scr、Salb无变化，胆固醇从265233mg/dl（P0.001)•副反应；WBC减少、腹泻和病毒感染各1例。MillerGetal,AJKD,2000MMF在部分原发性难治性的MN中可明显减少蛋白尿，预测在对其他免疫抑制剂治疗尚未失败的MN病人中，使用MMF效果更好。MMF治疗抵抗性膜性肾病•结论：MillerGetal,AJKD,2000MMF治疗原发性肾小球疾病•46例，M/F:28/18，平均45.5岁•MCD15.2%，FSGS39.1%，MN37%,其他8.7%•Up/c4.71.1，SAlb3.44.1g/dl(P0.001)•肾功能得到改善：–SCr1.31.2mg/dl，100/Scr76.983.3(P0.05)–GFR59.467.3ml/min/1.73m2(P0.05)ChoiMJetal,KI,2002MMF治疗原发性肾小球疾病MCD：5/6完全撤除激素FSGS：Up/c2.70.8(P=0.001)MN：Up/c7.31.5(P=0.001)其他：IgAN(n=3):蛋白尿部分缓解，2/3肾功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分缓解，肾功能有改善结论：MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善肾病综合征，稳定肾功能ChoiMJetal,KI,2002MMF在肾脏疾病中的使用方法使用方法•成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体重超大或病情严重者可予2.0g/d，每天分两次空腹服用。•诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。•维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短(如6个月)，则停药后易复发。在停用MMF后可继以其它免疫抑制剂维持。骁悉治疗原发性肾病综合征用法•初始剂量1－1.5g/d,分二次服持续3－6个月•减药剂量0.5－1.0g/d,分二次服持续3－6月•维持剂量0.5－0.25/d,一次服维持一段时间副作用•MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻。•但少数患者仍可有严重副作用。•用药过程中仍应密切观察。•长期副作用尚无临床资料。副作用（1）胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转。（2）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。副作用（3）骨髓抑制：可有WBC减少，＜3000/dL时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/dL则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。副作用（4）病毒感染：可出现各种病毒感染，如疱疹病毒、巨细胞病毒等感染。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。（5）肿瘤：长期服用时应警惕，合理用药时发生率小于3%副作用（6）致畸：服MMF期间基停药6周内妇女仍需避孕（7）其它：个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。注意事项•1.用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。•2.MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可较单用时稍小或减量稍快。但有临床研究证据表明，单用MMF也可有疗效。注意事项•3.MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。•4.在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药倾向。•5.在肾功能损害时，MMF宜从较小剂量起始，逐渐加量肾病综合征的治疗对症支持治疗1休息与活动2饮食治疗3利尿治疗4降压治疗5降脂治疗6抗凝治疗肾病综合征的治疗合并症的治疗1感染2血栓形成肺20%，肾35%，深静脉6%3ARF