肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展杨阳，刘宝瑞，钱晓萍（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科南京210008）摘要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物AdvancesintheresearchonSpecificMolecularTargetingAnti-cancerDrugsYangYang,LiuBao-rui,QianXiao-ping(DepartmentOfOncology,TheAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversity,Nanjing210008,P.R.China)Abstract:Inthepastdecade,agreatdealhasbeenlearntaboutcancer,suchas,oncogene,tumorsuppressorgene,signaltransduction,cellcycleandapoptosis.Thetreatmentofcancerisevolving,propelledbyadvancesinthemolecularbiologyoftumor.Theidentificationandcharacterizationofmoleculartargetsisrapidlychangingthewaythatpromisingnewanti-cancercompoundsaredevelopedandevaluated,suchasmonoclonalantibodyagainsthumanepidermalgrowthfactorreceptor-2Herceptin,monoclonalantibodyagainstCD20Mabthera,epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorIressaandTarceva,monoclonalantibodyagainstvascularendothelialgrowthfactorAvastin,farnesyltransferaseinhibitorZarnestra,proteasomeinhibitorVelcade,matrixmetalloproteinaseinhibitorprinomastatandmarimastat,andsoon.Thesenewspecificmoleculartargetinganti-cancerdrugsarepotenttherapeuticsforsometumors,fortheycanspecificallytargetthemoleculethatoverexpressingontumorcells,thusreducingtheside-effectsofsuchdrugswhileincreasingtheireffectiveness.Inthisreview,wefocusontheadvancesintheresearchonsomespecificmoleculartargetinganti-cancerdrugs,introducingtheirelements,effectmechanism,curativeeffectsandside-effects.KeyWords:Tumor,MolecularTargeting,Anti-cancerDrugs分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。1.单克隆抗体单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（humananti-mouseantibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumabozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomabtiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。1.1.Herceptin人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。1.2.MabtheraMabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48%[8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73%[9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-celllymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（smallB-celllymphocyticlymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14%[10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。1.3.PanorexPanorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypicnetworkresponse）。临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’sC期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少[13]。2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）、转化生长因子-α（transforminggrowthfactor-