肿瘤化学治疗的基本知识

肿瘤化学治疗的基本知识江苏省肿瘤医院肿瘤内科陈嘉2004/17/7沐阳肿瘤内科简况（1）早在几千年前国内外医学史上，己有应用药物治疗“肿瘤”的记载，而近代药物治疗肿瘤起始于１８６５年Ｌｉｓｓａｕｃｅｒ应用亚砷酸溶液治疗慢性白血病，至１９４２年Ｇｉｌｍａｎ和Ｇｏｏｄｍａｎ等，试用氮芥治疗淋巴瘤及血液系统疾病取得了较为满意的疗效，得到了学术界广泛的重视，公认其为肿瘤化学药物治疗（简称为化疗）的开端。此后随着新药的不断筛选，临床药理及应用研究的发展，于１９５６年先后合成了环磷酰胺与氟尿嘧啶，使有些实体瘤取得了一定的疗效，加之放线菌素Ｄ治疗肾母细胞瘤和绒毛膜上皮癌获得了成功，使肿瘤化疗受到了更广泛的的注意，各国逐渐建立和完善抗癌药物的研究体系，新的有效的抗癌药物不断涌现，并开始注意如何正确合理地确定剂量；给药时间；监测防治各种药物的毒付反应。特别是骨髓抑制及免疫功能受损而伴发的严重感染等。临床肿瘤化疗已成为内科领域内的一个专门学科。１９６８年Ｋarnofsky正式提出肿瘤内科学这一名称，初步确立了内科治疗在肿瘤临床上的地位。肿瘤内科简况（2）七十年代初，由于广谱抗肿瘤化疗药物顺铂和抗生素蒽环类－阿霉素的发现，使一些肿瘤的治疗效果有了进一步的提高，有些还可望获得根治，肿瘤内科治疗，不再仅仅是一种姑息性治疗手段，已开始向根治性治疗过渡。在一些肿瘤的综合治疗中占有相当重要的地位。近几年来，由于作用机制较新的几种抗肿瘤药物的发现（如紫杉醇、半合成的喜树碱类衍生物、鬼臼毒素的半合成衍生物、去甲长春花碱及阿糖胞苷类衍生物等），以及从根治性治疗实践中进一步认识到疗效与剂量强度有着密切关系；基因重组人粒细胞集落刺激因子的临床使用，促进了自身骨髓移植（ＡＢＭＴ）及外周血造血干细胞移植（ＰＢＳＣＴ）的临床应用，尤其对有治愈可能的肿瘤可望通过超常规剂量化疗，以期提高治愈率提供了坚实的保障。此外对化疗引起的严重呕吐也有了比较满意的治疗方法，多药耐药基因的发现、生物治疗和基因治疗的兴起，以及对化疗后患者机体骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面所积累的临床经验使肿瘤内科治疗日趋完善。肿瘤内科治疗疗效分级Ⅰ可根治的肿瘤（治愈率３０％）滋养叶细胞肿瘤睾丸肿瘤Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤霍奇金氏病大细胞型淋巴瘤儿童急性白血病肾母细胞瘤神经母细胞瘤儿童非何杰金氏淋巴瘤Ⅱ可延长生存时间（治愈率在５～３０％）的肿瘤急性粒细胞性白血病小细胞肺癌成人急性淋巴细胞性白血病成骨肉瘤胃癌Ⅲ姑息性慢性粒细胞性白血病肾癌慢性淋巴细胞性白血病乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宫内膜癌黑色素瘤头颈部癌肿瘤化疗的适应症和必须遵循的基本原则目前肿瘤化疗临床常用于治疗：１．晚期或因各种原因无法进行手术或放疗，而又具备化疗条件的病人。如为初次治疗，以期取得近期缓解，一般称为诱导化疗，如初次化疗失败需要更换其他方案常称之为补救性治疗。２．对已进行了手术或放疗的病人，为了消除微小残留病灶，防止复发、转移需给辅助性全身化疗。３．因病情需要也选择经胸腹膜腔、骨髓、椎管内、及动脉内插管给予恰当的局部化疗。４．对一些有望治愈的肿瘤，为提高治愈率，在ＡＢＭＴ和ＰＢＳＣＴ的支撑下，可选用高剂量或超常规剂量化疗。５．为了使局限性肿瘤，在应用局部治疗手段前先使用化疗促使局部肿瘤缩小，以期减少切除范围，减少手术创伤入清除或抑制可能存在的微小转移灶，有利于最大限度地保持机体功能，防止转移以进一步改善预后，称之为新辅助化疗。临床进行化疗时必须遵循以下原则１．化疗前必须获得病理或细胞学诊断，个别确实难以取得组织学或细胞学材料，也应通过临床物理学及实验室检查获取比较确切的诊断依据，并结合临床征象体检，充分了解肿瘤侵犯范围，尽可能作出Ｔ．Ｎ．Ｍ分期。２．接受化疗的病人体质状况应比较好，基本能生活自理，无伴发其他严重的疾病，血常规、肝肾功能及心电图均正常，才可能耐受化疗。凡骨髓或肝肾功能有轻度损伤时、可参照有关标准调整化疗药物用量。３．必须在肿瘤专业医师指导下进行化疗，应该让病人熟悉有关药物的常见副反应，以便与医护人员密切配合，详细做好各项指标的监测，以便及时发现情况，作出相应的处理，尽可能减轻毒副反应，提高治疗效果。４．根据病理类型和分期，是否存在高危复发因素，按初治或复治等情况，制订合适的策略，选择合理的、最佳的化疗方案。对有望治愈的病人，应争取首次治疗取得完全缓解，此后再予巩固强化治疗争取达到根治。５．化疗期间应注意观察化疗药物过敏，粒细胞减少及并发感染的处理。６．应帮助病人树立战胜肿瘤的信心，消除对化疗的恐惧心理，对可能出现的消化道反应及脱发要有足够的思想和心理准备，如原有晕船或咽喉反射较敏感的病人，需及早采用预防止吐措施，尽量减轻首次化疗的胃肠反应。７．治疗期间应注意卧床休息，进清淡、富于营养、易消化吸收的饮食。也要补充适量的新鲜水果及液体以便促进药物分解物从尿中排泄。此外必须注意保持口腔清洁，防止粘膜损伤，减少并发感染的机会。８．当化疗期间出现频繁呕吐影响进食或每日腹泻超过５次且伴有血性粘液，白细胞总数低于３×１０９／Ｌ，血小板少于６０×１０９／Ｌ，出现心律紊乱及肝肾功能损伤应及时停药观察。常用化疗药物的分类烷化剂氮芥环磷酰胺异环磷酰胺甲酰溶肉瘤素甘磷酰芥美法仑卡莫司汀司莫司汀洛莫司汀消卡芥六甲密胺苯丁酸氮芥塞替派抗代谢药甲氨蝶呤巯嘌呤氟尿嘧啶替加氟阿糖胞苷羟基脲健择抗肿瘤抗生素放线菌素D丝裂霉素平阳霉素柔红霉素阿霉素阿克拉霉素抗肿瘤植物药长春碱长春新碱异长春花碱依托泊甙高三尖杉酯碱羟基喜树碱开普拓替尼泊甙紫杉醇紫杉特尔抗肿瘤激素类他莫昔芬氨鲁米特甲羟孕酮醋酸酯其他抗肿瘤药丙卡巴肼达卡巴嗪顺铂卡铂奥沙利铂奈达铂络铂左旋门冬酰氨酯干扰素亚叶酸钙米托蒽醌恩丹西酮美司钠环胞菌素A香菇多糖常用化疗药物的机制化疗药物的毒副作用（1）近期毒副反应１．过敏反应—仅少数药物其发生率达５％，如左旋门冬酰胺酶和紫杉醇，可引起速发型过敏反应，呈现喘鸣、瘙痒、皮疹、血管性水肿、肢体疼痛和低血压，对以往有药物过敏史者应用时需慎重，为了预防或减轻过敏反应可在用上述药物前常规使用地塞米松及苯海拉明等的同时必须严密观察用药过程。２．局部及全身性皮肤毒性—局部毒性表现为包括静脉炎，疼痛、红斑和继发于药物外渗的组织坏死，常在使用蒽环类、去甲长春花碱类、丝裂霉素、博莱霉素类、紫杉醇、鬼臼乙叉甙、氮芥及５－氟尿嘧啶时多见，有时还可导致全身性毒性包括脱发及皮肤色素沉着。长期化疗除了脱发外还可引起阴毛、腋毛和胸毛脱落。一般在用药后１－２周发生。停药后１－２月开始再生，用药前需向病人说明，消除其思想顾虑。化疗药物的毒副作用（2）３．骨髓抑制—化疗后通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，很少引起严重贫血。化疗药物除博莱霉素类等少数药物外都会引起不同程度的骨髓抑制作用，且常与剂量强度有着密切关系。①粒细胞减少的后果是并发严重感染的机率明显上升，可直接危及生命。一旦白细胞在１×１０９／Ｌ以下持续７－１０天，尤其是粒细胞绝对数低于０．５×１０９／Ｌ持续５天以上，必然会诱发严重感染，必须尽快使用有效的广谱抗菌素，同时应给输注粒细胞。有条件应在化疗停药２４－４８小时，立即给粒细胞集落刺激因子（G-CSF)，能促进骨髓干细胞的分化和粒细胞的增殖，缩短中性粒细胞的恢复，可有效地防止化疗后并发严重感染。②血小板减少，只要结合病情恰当掌握用药剂量，很少出现由化疗诱发血小板而减少而导致严重出血的并发症。如果血小板数减少到低于５０×１０９／Ｌ可能会引起出血，一旦血小板低于２０×１０９／Ｌ就容易引起危及生命的中枢神经系统出血或胃肠道大出血及呼吸道出血。可使用IL-11预防血小析减少。③贫血—由于红细胞半衰期较长，因此血红蛋的下降程度不如其他半衰期较短的血细胞明显，凡化疗后出现明显贫血时，首先应除外溶血及失血等因素。当血红蛋白低于８ｇ／ｄｌ以下可给输注红细胞，也可试用促红细胞生成素（ＥＰＯ）来调节骨髓红细胞的产生，但起效较慢。化疗药物的毒副作用（3）４．胃肠道毒性，主要表现为恶心呕吐，严重时可引起脱水、电解质紊乱。化疗引起的呕吐可分为：⑴急性呕吐—化疗后２４小时内发生的呕吐；⑵延缓性呕吐—化疗后２４小时以后至第５－７天所发生的呕吐；⑶预期性呕吐—病人在第一次化疗经历呕吐后，在下次化疗给药前所发生的恶心呕吐等三种。化疗药物中以顺铂、氮烯咪胺、氮芥、及氨甲喋呤等引起呕吐的机率较高。为了减少病人对化疗引起呕吐恶心反应的反感，确保治疗的正常进行，现在主张化疗期间使用５－ＨＴ３受体拮抗剂如康泉、枢复宁常能取得满意的效果防治化疗导致的恶心呕吐；其次为腹泻，尤其在使用开普拓时较为明显，预防用药如易蒙停对这类病人非常重要。５．心脏毒性是蒽环类药物剂量限制性毒性反应，一般为可逆性损伤，充血性心力衰竭常于用药后１－６个月发生，也可发生于停药２周后。应用洋地黄利尿剂常有效，凡原有心脏疾病或胸部心前区接受过放疗者选用蒽环类药物应慎重。６。肝脏毒性是一些抗代谢类及抗生素肿瘤药物常可会引起肝功能障碍，尤其在较长时间用药时必须经常复查肝功能，以便及时调整用剂量。７。肾及膀胱毒性。肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，常可引起无症状性血清肌酐增高。用药期间必须注意水化及利尿。卡铂，奥沙利铂是顺铂的替代药物，其肾毒性较轻，但并非没有肾毒性，切勿麻痹大意。化疗药物的毒副作用（4）远期毒副反应随着癌症治疗效果的提高，长期生存或治愈的病人逐渐增加，化疗药物远期毒副反应日益受到重视。⑴神经毒性通常是可逆性的，但有的可持续较长时间才能逐步慢慢恢复。常见于长春新碱类、紫杉醇类及铂类等药物。神经毒可表现为肢端对称性感觉异常，肌无力，肌萎缩，便秘，肠麻痹，尿潴留，体位性低血压及复视、面瘫等。一般缺少有效的防治方法，一旦症状明显必须立即停药。⑵烷化剂类常可引起精子减少或缺乏，也可引起成年女性发生闭经。常于停药１－２年左右性功能可望逐步恢复。⑶博莱霉素、丝裂霉素、亚硝脲类及氨甲喋呤等，均可引起不同程度的肺毒性，与皮质类固醇激素合用时，可能会减少或减轻肺毒性，一旦疑有肺毒性，宜及时停药，并积极防止并发肺部感染。⑷烷化剂，亚硝脲类及鬼臼毒类药物治疗后长期生存的病人，可能会诱发各种不同类型的急性非淋巴细胞性白血病，经研究发现霍奇金病经ＭＯＰＰ方案化疗并合并放疗后６年，常是诱发急性非淋巴细胞白血病的高危因素，而使用ＡＢＶＤ方案治疗的病人，诱发白血病者明显减少。此外多数化疗药物均能抑制机体免疫功能，随着生物反应调节剂的进入临床，对保护机体免疫功能，提高治疗效果，必将发挥积极的影响。最后必须指出上述各类毒副反应并非每个病人都会同时出现，其程度也因个体差异而存在着很大的差别。临床实践证明只要合理掌握用药剂量和疗程，熟悉种类药物的性能，严格掌握适应症和禁忌症，完全有可能减少或防止严重毒副反应的发生。恶性肿瘤的综合治疗原则四种主要治疗手段的适应证和限制治疗手段主要适应症主要限制或失败原因手术治疗局限性肿瘤１．局部扩散２．潜在的局部转移放射治疗区域性敏感性肿瘤１．剂量限制性毒性２．放射抗拒（原发或继发）３．潜在的远处转移化学治疗晚期或转移性肿瘤１．缺乏选择性，全身毒性潜在转移２．免疫抑制３．一级动力学，只能杀灭一定比例的肿瘤细胞４．疗效与细胞总数有关５．有些部位药物不能进入６．抗药性生物反应调节剂残存肿瘤１．细胞负荷不能过大，目前只某些与免疫相关的能杀灭１０6-9肿瘤细胞肿瘤２．免疫抗拒（原发或继发）恶性肿瘤的综合治疗恶性肿瘤的治疗失败的根本原因在于不能控制恶性肿瘤的远处转移和复发。其原因在于恶性肿瘤在其发生发展的过程中不断出现肿瘤细胞血行和淋巴道的播散，在其原发灶得到控制后，全身转移性病灶的再发成为恶性肿瘤病人的死亡的最主要原因。根据现有的治疗手段，结合病人的肿瘤情况，综合和合理采用不同的治疗方法称之为综合治疗。其优点在于可以相互弥补各种治疗手段之间的不足，获得最大限度的杀伤肿瘤细胞的作用。临床根据现有的治疗手段