胃癌的诊断与治疗最新综述

胃癌的诊断与治疗最新综述全球范围内胃癌的死亡率很高，其中男性约为14.3/10万，女性约为6.9/10万，男性高于女性。胃癌的发病率有明显的地域差异：东亚、东欧和南美最高，非洲南北部最低。晚期胃癌可转移至肝、胰腺、大网膜、食管、胆管以及淋巴结的部位，治疗效果较差，因此早期诊断至关重要。本文主要综述了胃癌的预防、早期诊断与治疗等方面的问题。全球胃癌发病率分布图胃癌指源自胃粘膜（腺癌）、胃壁结缔组织（胃肠间质瘤），神经内分泌组织（类癌）或淋巴组织（淋巴瘤）的恶性肿瘤，本综述主要讲述的是胃腺癌（占胃恶性肿瘤90%），根据其大体形态可分为：息肉型、溃疡型、弥漫浸润型（革囊胃）。胃癌的危险因素据美国公布的报告，2011年全世界估计有99万胃癌新患者（其中男性为64万，女性为35万），主要发病年龄在60-84岁。男性中，胃癌的发病率仅次于肺癌、前列腺癌和结直肠癌，占第四位。在女性中，胃癌的发病率居第五位，排在乳腺癌，宫颈癌、结直肠癌和肺癌之后。2006年至2008年期间胃癌发病率下降，一部分与幽门螺杆菌感染和吸烟人数下降有关，另一部分与冰箱的普及后，新鲜蔬菜水果摄入增加、腌制食品和罐头摄入减少有关。HP感染是胃癌最主要的危险因素。全球范围内大约20亿人感染HP，其中约100万将发展为胃癌。一项荟萃分析结果表明，HP感染使胃癌的发病率显著提高。除了HP感染外，性别、遗传、睡眠严重不足、饮食无规律、工作和心理压力过大等都可导致胃癌的发病率增加。饮食结构不合理、环境污染严重等因素会破坏胃肠道的正常功能，严重损伤胃黏膜，导致胃炎、胃溃疡等疾病，增加癌变几率。近期有研究表明，恶性贫血也会增加胃癌的发病率。胃癌的诊断体征胃癌的症状往往不是很典型，这使得诊断有些困难。来自美国国家癌症研究所的数据表明，年龄在60-84岁的男性患者，如果有上腹部疼痛和体重减轻等症状，高度考虑胃癌。胃癌的患者很少有恶心、吞咽困难（近端和胃食管交界性肿瘤）和黑便等症状，教科书中的Virchow淋巴结和SisterMaryJoseph’s结节在初诊时很少见到。如果患者有以下症状，注意可能是胃癌：新发的消化不良（55岁患者）；上消化道肿瘤家族史；体重减轻；消化道出血；进行性吞咽困难；吞咽疼痛；不能解释的缺铁性贫血；持续性呕吐；上腹部肿块或淋巴结肿大；黄疸。2011年英国胃肠病学会建议如果患者年龄大于55岁，且有上述症状的应行上消化道内镜检查。胃镜如果发现有溃疡、肿块或黏膜等的改变应立即转至胃肠外科进行诊治。诊断英国指南建议对疑似胃癌患者，至少要进行6个部位的肿块活检，如果活检结果为可疑阳性，应再次活检。病理活检包括HER2/neu的免疫组化，该基因可在部分胃癌中表达。如果该基因阳性，可用一些靶向药物治疗。分期随着影像技术的发展，胃癌分期也更加准确。一项荟萃分析结果表明，超声内镜下胃癌原发肿瘤诊断的敏感度和特异度分别为86%、91%；区域淋巴结转移诊断的敏感度和特异度分别为69%、84%；超声内镜在诊断胃癌是否有粘膜侵犯有一定局限性。因此，目前英国指南主张其只用于胃食管交界处肿瘤和部分胃癌的诊断。腹部CT在胃癌肝转移诊断的敏感度和特异度分别为74%、99%，腹膜转移的敏感度和特异度分别为33%、99%。近端食管或胃食管交界处胃癌患者建议做胸部CT。近年来，PET-CT检查越来越多的运用于胃癌的诊断。美国癌症联合会（AJCC）胃癌TNM分期腹腔镜检查如果影像学检查阴性，可以考虑腹腔镜活检，因为直径5mm的腹膜微转移病灶影像学检查很难看到；腹腔镜还可以对腹腔可疑病灶进行活检，提高胃癌的诊断率。一项对511例患者进行的回顾性分析结果表明，腹腔镜分期可改变28%患者的治疗选择，这些患者既往已经接受过CT或超声内镜检查。晚期溃疡性胃癌内镜检查治疗的选择对于侵袭性胃癌患者进行较详细的肿瘤分期与术前评估至关重要。局部侵犯（T4）或已有远处转移患者通常不适合进行根治性治疗。患者的健康通常由身体状况，生理年龄与是否有并发症综合决定，而这些指标可以通过肺功能和心肺运动试验客观反应。最终的治疗方案往往需要综合外科医生、放射科医生、病理科医生和肿瘤科医生的意见进行选择，治疗方案决定后还需与患者充分沟通，争取得到患者的信任。根治性切除术目前英国和美国的指南建议，对于IA期患者可以选择根治性切除术，对于II-III期患者可以先放疗，然后再行根治性切除术。手术切除的程度通常取决于肿瘤的位置。尽管指南推荐近端胃癌应行全胃切除术，但多中心的随机对照研究发现，远端胃癌患者接受胃大部切除术与其生存率类似。手术过程中淋巴结清扫的范围是个关键问题。尽管D2淋巴结清扫早期的发病率和死亡率较高，但目前的随机对照研究仍支持进行D2淋巴结清扫术，因为与D1淋巴结清扫相比，D2淋巴结清扫的局部复发率和癌症相关死亡率较低。目前大部分医院仍然采用改良的D2淋巴结清扫术（保留脾脏）。尽管接受腹腔镜手术的患者疼痛减轻，术中失血较少，术后相关并发症也较低，但随机对照研究表明，腹腔镜下胃大部分切除术与开腹手术，患者的长期生存率无明显差异。一项纳入827例患者的前瞻性研究结果表明，与腹腔镜下胃大部切除术相比，机器人辅助的胃大部切除术手术时间更短并能改善患者预后。局限于粘膜下层、直径2cm的早期胃癌患者（T1a期），如果未出现溃疡或累及淋巴管，可仅接受粘膜切除术。辅助治疗术前辅助化疗或术后针对有微转移的患者进行辅助化疗都可以改善预后。MAGIC（MedicalResearchCouncilAdjuvantGastricInfusionalChemotherapy）临床研究共纳入503例可切除的胃腺癌、胃食管交界处肿瘤、或下食管腺癌患者，這些患者随机接受仅手术治疗或在术前联合化疗（表柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶ECF）。随访4年，术前联合化疗组患者的5年生存率为36%，仅接受手术治疗组患者5年存活率为23%，低于术前联合化疗组。该研究结果表明，对于II期胃癌患者，辅助化疗可使患者受益。该方案目前已成为可切除胃癌的标准治疗方案。其他研究结果表明，奥沙利铂代替顺铂，口服的卡培他滨代替5-氟尿嘧啶同样取得了令人满意的效果，这些药物目前已广泛使用。在化疗的基础上辅助放疗同样可使患者受益。化疗的过程中，患者可能会出现乏力，恶心，呕吐，脱发，神经病变等副作用。中性粒细胞减少导致的败血症可危及生命，但症状有时仅仅表现为发热，临床工作中对这种情况应格外注意。姑息治疗超过一半的胃癌患者是无法治愈的，需要进行姑息治疗。姑息治疗的目的主要是预防或减轻患者症状，如出血，梗阻，疼痛，恶心呕吐等，改善患者生活质量。多学科综合诊疗时尤其要考虑这一点，根据患者的身体状况早期进行姑息治疗。晚期胃癌患者的治疗化疗可提高转移性胃癌患者的生活质量。在英国，最常用的化疗药物包括：表柔比星，顺铂和5-氟尿嘧啶或其他包括奥沙利铂和卡培他滨的化疗方案。在进行化疗方案的选择时应考虑患者本人的意愿、患者的身体状况以及化疗所产生的副作用，进行综合选择。约五分之一的胃癌患者有HRE2基因的过表达，靶向治疗可使这部分患者获益。ToGA研究结果表明，曲妥珠单抗联合化疗（顺铂，卡培他滨或5-氟尿嘧啶）可提高患者的中位生存期和总生存期。后来这一方案也成了HRE2基因阳性患者的标准治疗方案。姑息性手术姑息性胃切除术可改善胃窦部肿瘤患者的梗阻症状，或贲门肿瘤引起的吞咽困难。姑息性手术不仅限于胃切除术，对于部分患者，其他姑息性手术同样可提高患者的生存率和生活质量。治疗后的随访在化疗的过程中需要经常验血常规监测患者的骨髓造血功能，此外，还需要观察患者的营养状况，例如接受胃近端切除术或全胃切除术的患者Vit12水平往往较低，需要进行适当补充。英国大部分医院建议患者前3年每4个月应进行1次胃镜检查，以后每年1次。对于复发的患者，如果可以再次手术，手术切除可使患者受益。胃癌的预防对于幽门螺杆菌感染患者，根除幽门螺杆菌可降低胃癌的发病率。中国最近的一项随机临床试验表明，15年以内的随访，服用奥美拉唑和阿莫斯林2周可使患者的胃癌发病率下降39%，但不能降低胃癌患者的死亡率。吸烟同样可以提高胃癌的发病率，因此，戒烟也是降低胃癌发病率的一种选择。对于早期胃癌患者，胃镜下切除后接受幽门螺杆菌（兰索拉唑，阿莫西林和克拉霉素）根除治疗可降低异时癌的风险。展望新的靶向治疗药物目前正在进行临床试验，例如抗血管生成剂贝伐单抗（靶向作用于内皮细胞生长因子）联合化疗治疗晚期胃癌的试验目前正在进行。某些小分子治疗药物和单抗虽然对胃癌治疗的疗效甚微，但对了解胃癌发病的分子机制以及指导未来的治疗都很重要。