自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用

自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用第二军医大学长征医院泌尿外科朱有华任吉忠瞿创予一、下尿路功能障碍症状(LUTS)尿频尿急尿痛尿失禁排尿困难排尿踌躇尿中断尿线细尿不尽尿淋漓尿潴留一、下尿路功能障碍症状(LUTS)贮尿期症状原因膀胱原因尿道原因膀胱过动症感觉性尿急迫低顺应性过度移动括约肌乏力排尿期症状原因膀胱功能异常尿道或括约肌功能异常收缩无力梗阻一、下尿路功能障碍症状(LUTS)LUTD治疗主要进展药物应用电调节治疗自主神经系统慢性排尿功能障碍自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物，此外，辣椒辣素、树脂毒素腔内用药。本文主要介绍肾上腺素能和毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂的应用。二、肾上腺素能受体阻滞剂•自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（AR）及胆碱能受体•αAR:α1AR(α1a、α1b、α1d)•α2AR(α2a、α2b、α2c)•AR：1AR2AR3AR二、肾上腺素能受体阻滞剂激动剂：αAR肾上腺素麻黄素:α1AR(α1a、α1b、α1d)•管通（米多君），去氧肾上腺素•α2AR(α2a、α2b、α2c)可乐定、右美托咪定•AR异丙肾上腺素：1AR多巴酚丁胺2AR特布他林3ARBRL37344二、肾上腺素能受体阻滞剂阻滞剂：αAR酚苄明，α1AR特拉唑嗪，多沙唑嗪、乌拉地尔，(α1aREC15/2739、α1a/1d坦索罗辛)•α2AR育亨宾、阿替美唑AR普萘洛尔：1AR美托洛尔2ARICZ1185513ARCGP20712A二、肾上腺素能受体阻滞剂•在前列腺及其外组织，α1肾上腺素能受体（α1AR）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用。二、肾上腺素能受体阻滞剂•α1肾上腺素能受体（α1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。二、肾上腺素能受体阻滞剂•在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由3AR介导的松弛转化为1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。二、肾上腺素能受体阻滞剂•α1aAR及α1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。二、肾上腺素能受体阻滞剂•1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布，2AR存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。二、肾上腺素能受体阻滞剂•效应：对膀胱，1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。•α2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。•二、肾上腺素能受体阻滞剂•坦索罗辛为α1a/1dAR阻滞剂，临床使用效果优于单纯α1aAR阻滞剂。α1bAR主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理•胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。•MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理•如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理•平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120～170nmol/L,收缩时500～•1000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.5～2mmol/L,相差10000倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。•。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理•平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、α1AR、血管紧张素（AT）、加压素；•抑制环化酶的受体有M2R；•活化环化酶的递质或受体有β3AR、心房钠尿肽及NO。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理•毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1R～M5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理四、LUTD之MR病理改变•在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，无M1R，M2R占80％，M3R占20％。•在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收缩。•M2R通过抑制环化酶，对抗交感神经β3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。四、LUTD之MR病理改变•在某些病理状态，如膀胱去神经后，M2R，或M2/M3R组合可能对膀胱收缩唱主角。四、LUTD之MR病理改变•BOO：逼尿肌灶性去神经，去神经超敏•膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；•神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；•糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。五、MR阻滞剂之应用•在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。•在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。五、MR阻滞剂之应用•在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的ACH加强肌肉收缩力。在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。五、MR阻滞剂之应用•拮抗ACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制ACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。五、MR阻滞剂之应用•M3R介导排尿期收缩，M2R介导贮尿期ACH的活动。•选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用M2R阻滞剂，或非亚型选择性药物。五、MR阻滞剂之应用•MR及α1AR阻滞剂对LUTS症状治疗有效，此两者在LUTS发生上可能都有关系，其综合用药最好。五、MR阻滞剂之应用•奥昔布宁（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用。五、MR阻滞剂之应用•改善病人耐受性的办法采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。五、MR阻滞剂之应用darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂，此药临床试验正在进行，是否优于托特罗定和奥昔布宁尚无结论。五、MR阻滞剂之应用•托特罗定（tolterodine，1998上市）是膀胱选择性、非亚型选择性MR阻滞剂,对M1R～M5R的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:8，因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。五、MR阻滞剂之应用•自主神经系药物应用进展•1、器官选择性（膀胱）•2、亚型特异性（M2R,非M3R）•3、与α1AR阻滞剂合用•4、α1a/α1dAR阻滞剂合用六、脊髓内自主神经递质药物应用排尿中枢（脑桥〕一为排尿中枢（PMC，M区），一为贮尿中枢（PSC，L区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路六、脊髓内自主神经递质药物应用M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌外括约肌协调在骶髓S2～4实现，通过M区来的纤维，尚与γ氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，发出抑制性冲动到阴部神经核，令外括约肌松弛。六、脊髓内自主神经递质药物应用γ氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。六、脊髓内自主神经递质药物应用与排尿有关中枢神经递质（5－HT、多巴胺、ACH、NE、阿片、神经肽、NO、谷氨酸）及外周神经递质（ACH、NE、NO、PG、VIP、P物质、NPY、ATP、脑啡肽、神经激肽）种类繁多，其研究利于排尿功能障碍疾患诊断治疗。THEEND!•衷心感谢大家光临指导！•长征－美国强生排尿障碍诊治中心愿竭诚为排尿障碍患者服务。•热线电话：[phone]。•周1～5上班时间有人接受咨询。