第七章_多发性肌炎和皮肌炎

第七章多发性肌炎和皮肌炎王侠生多发性肌炎(polymyositis,PM)和皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一组以特发性炎症性肌病为特征的自身免疫性结缔组织病，前者仅有肌肉病变而无皮肤损害，后者常具特征性皮肤表现，常又称皮肤异色性皮肌炎(poikilodermatomyositis)。本病较少见，女性发病多于男性，女与男之比约为２：１。据欧美国家报道，在16岁以下儿童中患病率为1.9/百万，其发病年龄以5~14岁为主，平均年龄6.8岁；在成人，发病年龄以40~60岁为主，其平均发病年龄男性比女性为迟。本病亦可发生于婴儿。在我国，近来亦有不少研究报告，似乎表明本病有增多趋势。【病因与发病机制】尚不清楚，但机体的免疫异常、遗传、血管病变及病毒感染等均可能与发病有关。可以认为是在具有免疫遗传素质个体中由于各种环境因素的相互作用，最终导致疾病的发生。（一）免疫学异常许多DM/PM患者均存在循环自身抗体，有些被称为“肌炎特异性自身抗体”（MSAs）。大多数MSAs是直接针对胞浆抗原，其中较常见的是抗tRNA合成酶抗体，特别是抗histidyltRNA合成酶抗体（又称抗JO-1），而JO-1产生与HLA-DR3有关。其他MSAs还有抗PL-12、抗Mi-2、抗PL-7、抗SRP等。患者中发现的抗核抗体有抗RNP、抗Ro、抗La、抗着丝点、抗SCL-70、抗PM-1、抗ku等。在伴发肿瘤的患者血清中测出抗自身肿瘤的补体结合抗体。约70%患者血清中可测出免疫复合物。患者骨骼肌血管壁上显示IgG、IgM及/或C3颗粒状沉积，特别是在儿童皮肌炎患者。有研究提示PM可能是由于淋巴细胞介导的超敏反应所致，在肌肉内发现大量T淋巴细胞浸润，而血液中抑制性T细胞/细胞毒性T细胞明显减少。淋巴细胞刺激试验显示患者的淋巴细胞对肌肉抗原的反应增强，其反应指数与临床活动性相关。显然，在DM/PM存在不同的异常免疫机制，有发现在非坏死性肌纤维中细胞浸润主要呈现管周性，B细胞多于T细胞，CD4/CD8增高；而在血液中DR细胞及B细胞（CD20+细胞）增加，而T细胞（CD3+细胞）减少。这些发现提示体液免疫机制在DM/PM发病中起到一定作用。（二）病毒感染病毒，特别是小核糖核酸病毒已被认为可能是肌炎发病的病因因素。在一些肌炎患者发现与CoxsackieAq病毒有关，在儿童DM/PM患者已发现其发病与先前的CoxsackieB病毒感染有明显关系，并已发现抗Coxsackie病毒滴度增高。电镜观察发现在患者的皮肤及肌肉血管壁存在类似副黏病毒的管状内皮性包涵体，但组织培养及血清试验尚未证实副黏病毒的存在。也有人报告在DM中发现小核糖核酸病毒样晶体。在儿童DM患者，发病前常有上呼吸道感染史，抗链球菌“O”值增高，提示感染免疫反应的存在。（三）遗传因素一些研究强调了遗传因素在炎症性肌病发病中的重要性。几乎50%DM/PM患者具HLA-DR3表型，且总是与HLA-B8相关联，并且最常见于JO-1抗体阳性患者。但在肌炎及抗JO-1抗体阳性患者中HLA-DR52可高达90%以上。临床上，已报告单卵孪生中同时患有DM，患者的一级亲属中出现高百分比的抗核抗体，均提示本病有基因遗传倾向。（四）其他恶性肿瘤、肌肉过度劳累、精神压力及药物等亦可成为肌炎发病的诱因。【病理】（一）肌肉改变病变主要发生在横纹肌，有时也可见于平滑肌和心肌。肌肉广泛或部分受侵害，肌纤维初期呈肿胀，横纹消失，肌浆透明化，肌纤维膜细胞核增加，肌纤维分离、断裂。在进行性病变中肌纤维可呈玻璃样、颗粒状、空泡状等变性，有时甚至坏死，有时可见钙质沉着。间质示炎症性改变，血管扩张、内膜增厚、管腔狭窄，甚至栓塞，血管周围有淋巴细胞伴浆细胞和组织细胞浸润。有学者认为DM最特征性的病理改变为肌纤维的萎缩，横断面上往往见肌束边缘的肌纤维直径明显缩小。（二）皮肤改变在初期水肿性红斑阶段，可见表皮角化，棘层萎缩，钉突消失，基底细胞液化变性，真皮全层黏液性水肿，血管扩张，周围主要为淋巴细胞浸润，有色素失禁。在进行性病变中，胶原纤维肿胀、均质化或硬化，血管壁增厚，皮下脂肪组织黏液样变性，钙质沉着，表皮进一步萎缩，皮肤附件亦萎缩。【临床表现】本病多数呈缓慢起病，少数呈急性或亚急性发病。皮肤和肌肉受累是导致本病的两组主要症状。皮损往往先于肌炎数周至数年出现。在DM有人将皮损发生后2年尚无肌炎出现者称之为无肌病性皮肌炎(amyopathicDM)。DM/PM起病时有时可伴全身不适、发热、头痛、关节痛等，约10%成人患者可有雷诺现象。（一）皮肤症状本病的皮肤损害多种多样，有的具有一定特异性，对诊断有帮助；有些表现提示伴发内脏恶性肿瘤的可能；有的与预后有关。皮肤病变与肌肉累及程度常不平行，有时皮损可以较为广泛而仅有轻度肌炎，相反亦有存在严重肌肉病变而仅有轻度皮疹。通常在面部特别是上眼睑发生紫红色斑，逐渐弥漫地向前额，颧颊、耳前、颈部和上胸部V字区等扩展，头皮和耳后部亦可累及。闭眼近睑处可见明显扩张的树枝毛细血管，以眼睑为中心出现眶周部不等程度浮肿性紫红色斑片，具有相当特征性。四肢肘膝尤其掌指关节和指间关节伸面出现紫红色丘疹、斑疹，以后变萎缩，有毛细血管扩张、色素减退和上覆细小鳞屑，偶见溃破，称Gottron征，亦具有特征性。在甲根皱襞可见僵直毛细血管扩张和瘀点，甲小皮增厚，均有助于诊断。有些病例躯干部亦可出现弥漫性或局限性暗红色斑疹或丘疹，或位于胸骨前或肩胛骨间区或腰背部皮肤。通常无明显自觉症状。损害呈暂时性，可反复发作，其后相互融合，持续不退。口腔黏膜亦可出现红斑。在慢性病例中有时尚可出现多发角化性丘疹、斑点状色素沉着、毛细血管扩张、轻度皮肤萎缩和色素脱失，称血管萎缩性异色病性皮肌炎。偶尔在异色病样疹基础上出现火红色甚至棕红色皮疹，损害广泛，尤以头面部为著，像酒醉后外观，并可见大量扩张的毛细血管，称之“恶性红斑”，常提示伴发恶性肿瘤。此外，可有皮下钙化结节，沉积的钙质排出后形成溃疡；有时在非典型病例中仅在上眼睑，一侧或两侧或鼻根部出现紫红色斑，或头皮部出现弥漫性红斑、脱发，或表现为荨麻疹样、多形红斑样、网状青斑、大疱性损害等。部分病例对日光过敏。有报道约8%病例只有皮疹，经长期随访亦未见肌肉病变。但据本科对110例皮肌炎住院患者分析，有些虽然两年内尚无明显肌炎症状，但已有血清肌浆酶及（或）尿肌酸增高，提示已有肌肉受累，此或可称之为亚临床肌炎表现。（二）肌肉症状任何部位肌肉皆可受侵犯，但往往四肢肌肉首遭累及，肢体近端肌肉又比远端的更易受损。肩胛带和骨盆带肌肉通常最早波及，上臂和股部肌群次之，其他部位肌群更次之。病变常呈对称性。少数病例肌损害可局限在一个肢体肌肉群、或一单独肌肉或多个肌肉群连续发作，此起彼伏；通常患者感乏力，随后有肌肉疼痛、压痛和运动痛，进而由于肌力下降，呈现各种运动机能障碍和特殊姿态。由于肌肉病变的多少、轻重、部位的差异等，症状可有所不同。一般通常有抬臂、头部运动困难或下蹲后站起困难，步态拙劣，有时由于肌力急剧衰减，可呈现某种特定姿态，重者全身不能动弹。当咽、食管上部和腭部肌肉受累时可出现声音嘶哑和吞咽困难；当膈肌和肋间肌累及可发生气急和呼吸困难；心肌受累可产生心力衰竭。一般病变肌肉质地可如正常或呈柔韧感，有时因纤维性变后而发硬或坚实，可促使关节挛缩影响功能；亦有报道有重症肌无力病样综合征即无痛性肌软弱，多在活动后加剧。病变肌肉区域的皮肤可增厚或呈水肿性。（三）其他患者可有不规则发热，发热可为本病的初发症状，亦可在本病的发展过程中发生，常为不规则低热，在急性病例中约40%病例有高热：部分可有关节痛、肘、膝、肩和指关节发生畸形和运动受阻，多数为继发于邻近肌肉病变的纤维化或挛缩所致。约20%有关节病变。X线摄片在有些病例中关节间隙消失、骨皮质破坏，约20%有关节病变。心脏累及病例可出现心功能异常，心动过速或过缓，心脏扩大，心肌损害，房颤和心力衰竭等。亦可有胸膜炎、间质性肺炎。约1/3病例肝轻度至中等度肿大，质中坚。消化道累及钡餐示食管蠕动差，钡剂通过缓慢，食管扩张，梨状窝钡剂滞留。眼肌累及时可呈复视，视网膜有时有渗出物或出血，或出现视网膜脉络膜炎、蛛网膜下腔出血。小儿患者在发病前常有上呼吸道感染史，多无雷诺现象和硬皮病样变化。在皮肤、肌肉、筋膜中发生弥漫或局限性钙质沉着的，约占40%，较成人多见；可有血管病变、肠胃道溃疡和出血，此与成人不同。此外，本病可与SLE和硬皮病等病重叠。【实验室检查】血象通常无显著变化，有时有轻度贫血和白细胞增多，约1/3病例有嗜酸性粒细胞增高，红细胞沉降率中等度增加，血清蛋白总量正常或减低，白球蛋白比值下降、白蛋白减少，α2和γ球蛋白增加，白球蛋白比值下降。（一）免疫学检测DM/PM患者血清中可检测出两类自身抗体。1.直接抗肌肉及其成分的抗体Wada等用高度纯化的肌浆球蛋白经放射免疫测定，发现PM患者的血清中肌浆球蛋白抗体的阳性率为90%，其他结缔组织病患者未发现此抗体。Nishikai等发现肌炎患者的肌红蛋白抗体的阳性率为71%，其他结缔组织病患者低于15%，正常人则未发现。2.抗核抗体和抗细胞浆抗体LE细胞约10%阳性，抗核抗体约1/5～1/3病例阳性，核型主要为小斑点型。⑴抗JO-1抗体：抗原为组胺酰tRNA合成酶，属抗胞浆抗体，PM中阳性率30%～40%，DM中＜5%，儿童型DM中罕见。与间质性肺部疾患密切关联。亦可见于重叠综合征尤其伴有干燥综合征患者。⑵抗Mi-2抗体：Mi-2抗原为一核蛋白，在DM，其阳性可达25%～30%，儿童型DM及伴恶性肿瘤的DM偶见。⑶抗PM-1/PM-Scl抗体：抗原为核仁蛋白，阳性率为8%～12%。亦可见于与硬皮病重叠的病例。⑷抗PL-7抗体：即抗苏氨酰tRNA合成酶抗体，肌炎患者中阳性率为3%～4%。⑸抗PL-12抗体：即抗丙氨酰tRNA合成酶抗体，阳性率为3%，在非肌炎患者中抗PL-7和PL-12抗体均属罕见，两者与J0-1抗体相关的疾患为同一亚类肌炎。⑹抗56KD抗体：80%～90%的PM及DM出现对仓鼠细胞核的56KD核糖核蛋白的抗体。可作为筛选肌炎的抗体。近年来发现抗155-KD及抗Se抗原（90～95KD）抗体可能是无肌病性皮肌炎的标志抗体。⑺肌炎特异性自身抗体（MSAs）：对特发性炎性肌病具高度特异性，可作为诊断条件之一。肌炎患者中发现的其他抗胞浆抗体还有Ro/SS-A抗体和La/SS-B抗体，肌炎患者的阳性率通常为7%～8%，常见与其他结缔组织病重叠的病例。3.其他约1/3患者C4轻度至中等度降低，C3偶尔减少，有报告DM伴遗传性C2缺陷。有的病例CIC增高。直接免疫荧光法测定病变肌肉中毛细血管壁特别是儿童病例显有IgG、IgM和C沉积，在皮损真皮表皮交界处可见局灶性Ig和C沉积，但无连续性沉积，与SLE不同。（二）血清肌浆酶测定血清肌酸激酶（CK）、醛缩酶、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）测定值增高，特别是CK，95%的肌炎在其病程中出现CK增高。血清酶的增高与本病肌肉病变的消长平行，可反映疾病的活动性，一般在肌力改善前3～4周降低，临床复发前5～6周即可升高，可预示病情的恶化。当患者CK值增高，其CK-MM1:CK-MM3＜30%和CK-MM3:CK-MM1＞1时提示PM病情严重。醛缩酶在DM/PM患者通常异常，但此酶对肌肉无特异性，肝病时该酶亦可增高。碳酸酐酶Ⅲ为唯一存在于骨骼肌的同工酶，骨骼肌损伤时可增高。（三）尿肌酸测定患本病时由于肌肉的病变，所摄取的肌酸减少，参加肌肉代谢活动的肌酸量亦减少，形成肌酐量因之亦减少，血中肌酸量增高而肌酐量降低，肌酸从尿中大量排出而肌酐排出量却降低。皮肌炎患者24小时肌酸排出量偶可高达2g。在发育期、妇女月经来潮前后和老年人亦可有生理性肌酸尿，但其24小时排出总量不超过每千克体重4mg。（四）肌电图改变90%的DM/PM显示肌原性改变，病变肌肉呈肌原性萎缩相，常见的为失神经纤维性颤动，呈现不规则的放电波形。罹患肌肉并不是全部肌纤维同样受累，其中多半有正