第七章确认与验证.

第七章确认与验证1上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部2011年7月《确认与验证》主要内容确认与验证的管理原则；确认与验证的实施；确认与验证状态的持续保持；确认与验证文件的管理第一百三十八条——第一百四十九条（共12条）2《确认与验证》修订内容新增内容制定验证总计划采用新处方或生产工艺，应验证其常规生产的适用性应根据验证结果确认工艺规程和操作规程DQ细化内容确认和验证的范围和程度应经过风险评估确认保持持续的验证状态变更后的再确认要求3第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。提出确认与验证的概念；确认和验证的目的；确定确认和验证范围和程度的确定方法。重点条款4风险工具在验证中的应用56确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。确认与验证的定义7确认与验证的区别名称英文名称语义适用范围确认Qualification鉴定、属性认定具体、针对的对象包括设施、设备、方法验证Validation证实、确认或验证广义的系统，如工艺、检验方法、清洁程序第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。重点条款8验证状态保持的主要手段有：预防性维护保养校准变更控制生产过程控制产品年度回顾再验证管理第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。新增设计确认的要求突出不同阶段的确认和验证要求。重点条款9设计确认证明：设计符合预定用途设计符合GMP要求10预定用途用户需求标准（URS）设计确认11制作、制造工作测试FAT安装确认IQ运行确认OQSAT设计确认DQ性能确认PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。强调前验证的发起的时机采用新的产品处方采用新生产工艺并提出工艺验证的目标：生产的适用性。重点条款13第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。重点条款1415验证类型的选择验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）前验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键属性可以使用回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。对清洁程序提出明确的验证要求；详细规定了清洁验证的要点和技术要求。设备清洁验证应：选择有代表性的产品按所有共用的设备的总面积计算残留量重点条款16最差条件最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。17清洁验证的最差条件产品中活性成分的毒性/活性产品中活性成分的溶解性产品的清洁难度产品批量设备使用至清洁的间隔时间设备清洁后至使用的间隔时间18讨论如果一台设备用于3个不同产品，已做过清洁验证，此时又有1个新产品，是否要做清洁验证？视情况而定，取决于第4个产品的特性，如应考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件，则可以不做。19第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。结合验证状态维护的理念，根据对产品质量回顾分析决定再验证的发起时机。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。重点条款20第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。验证总计划是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：保证验证方法的一致性和合理性界定工艺、设备，使其处于受控状态是制定验证程序、草案及报告的基础为验证的有效实施提供保证作为相关人员的培训工具重点条款21第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公用设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。22重点条款23验证计划体系验证总计划年度验证计划（半年/全年）项目1验证实施计划项目2验证实施计划项目n验证实施计划。。24第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。重点条款25第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。26重点条款第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。重点条款27问题如果一个工艺规程未对关键工艺参数明确定义，也无设置要求和控制范围，该如何去确认，如何去验证？28验证检查中常见的问题及缺陷（1）无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责。验证管理缺少系统性和计划性。验证文件无系统编号，可追溯性差。验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。验证方案制订的不合理，可操作性差。验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项目考察。29验证检查中常见的问题及缺陷（2）验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证项目考察。验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案要求不相符合个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。对验证数据未进行总汇统计分析。验证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间、操作过程记录、相应的验证数据等。验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记录。验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行变更说明。30验证检查中常见的问题及缺陷（3）空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内容不完善，缺少参数监测示意图。空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行UCL值计算。工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样点与现场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证。31工艺用水系统验证文件中，未对消毒有效期限进行验证；验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间）无明示性结论；无水质的年度统计趋势分析情况。设备验证方案中缺选型论证及设备的预确认。设备验证中性能确认的项目确定不能代表该设备的性能。部分设备未按要求进行前验证（灭菌设备等）。灭菌设备未进行前验证。灭菌设备的性能确认内容不全（挑战性实验）。验证检查中常见的问题及缺陷（4）32验证检查中常见的问题及缺陷（5）清洁验证中验证品种的选择不当。清洁验证中活性物质的残留浓度的计算方法选择不当。清洁验证中缺人员的培训、指令文件、生产环境、公用工程系统、设备的验证内容。检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证或评价，残留量标准确定不合理。未清洁设备的保存时间没有验证，且实际设备清洁后的保存时间大于验证时的保存时间。清洗规程中描述使用70L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统但是验证时验证的是使用80L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统。33总结确认与验证是GMP的基本组成部分；应建立和维护验证总计划，明确验证职责，确定技术要求；应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法；通过产品/系统回顾、生产过程控制、变更控制、验证管理等方式界定工艺和设备保持持续的验证状态；首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证；关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。3435