第七章细胞信号转导异常与疾病-卢建

1总字数：19,361图：5表：0第七章细胞信号转导异常与疾病第一节细胞信号转导系统概述一、受体介导的细胞信号转导通路二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式第二节信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常二、受体或受体后信号转导异常第三节与信号转导异常有关的疾病举例一、胰岛素抵抗性糖尿病二、肿瘤三、心肌肥厚和心衰2第七章细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导系统(signaltransductionsystem或cellsignalingsystem)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。第一节细胞信号转导系统概述信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。一、受体介导的细胞信号转导通路细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺素、细胞3的代谢产物，如ATP、活性氧、进入体内病原体产物、以及药物和毒物等；②气味分子；③细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞粘附分子等）。能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白称为受体。受体为膜受体和细胞内受体。膜受体占受体的大多数，细胞内受体主要是核受体。图7－1显示了真核细胞中细胞受体介导的信号转导通路。图7-1真核细胞信号转导的模式图(6版图7－1)(一)膜受体介导的跨膜信号转导通路举例膜受体一般为跨膜的糖蛋白，具有能与配体结合的膜外区，跨膜区和细胞内区，根据它们在结构上的同源性和信号转导模式上的类似性，可将它们分为不同的受体类型或家族。如G蛋白偶联受体（GPCR）家族、酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族(如TGFR等)、死亡受体家族(如TNFR，Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子（如钙粘素，整合素）等。以下介绍主要膜受体介导的信号转导通路。1．G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)又称七次跨膜受体，其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以及光、气味等，在细胞代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR还介导多种药物，如肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。G蛋白是信号跨膜转导过程中的“分子开关”。由、、三个亚基组成，G又分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族。G蛋白偶联受体与激动剂结合后，能使能G由与GDP结合的非活性形式转为与GTP结合的活性形式，并与G解离，活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：（1）通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶(AC)，并引发cAMPPKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。（2）通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致4与Gs相反的效应。（3）通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC），产生脂质双信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C(PKC)，后者可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。如在血管平滑肌细胞中的PKC能使Ca2+通道磷酸化，激活电压依赖性的Ca2+通道，造成细胞外Ca2+内流。而IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使内质网/肌浆网释放Ca2+，导致细胞内Ca2+浓度增高，从而增加平滑肌和心肌的收缩力。Ca2+还能激活Ca2+－钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(CaM-K)。（4）G蛋白-其他磷脂酶途径除激活PLC外，GPCR还能激活其他磷脂酶，如激活磷脂酶A2（PLA2），促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成；激活磷脂酶D（PLD），产生磷脂酸等，它们也是细胞内重要的脂质第二信使。（5）PI-3K－PKB通路磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI-3K)能被包括激活G蛋白和小G蛋白在内的多种细胞外信号所激活。活化PI-3K能使磷脂酰肌醇分子中的3位羟基磷酸化,其产物PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3能激活被称为PDK的蛋白激酶，后者再激活蛋白激酶B(PKB)/Akt。PI-3K-Akt/PKB通路能促进细胞存活和抗凋亡，并参与包括调节细胞的变形和运动在内的多种功能。（6）离子通道途径，已证明多种G蛋白偶联受体与配体结合后，还能直接或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。2．酪氨酸蛋白激酶型受体(receptortyrosinekinase,RTK)和与酪氨酸蛋白激酶连接的受体RTK包括近20种不同的受体家族，其中有胰岛素受体、多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用。受体的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase,PTK）区。配体与受体结合可以诱导受体发生二聚化，并导致受体的PTK激活。激活的受体可以结合多种含有SH2区、磷酸化酪氨酸结合区(phosphotyrosinebindingdomain,PTB)和SH3区的下游信号转导蛋白，并激活多种信号转导通路，如PLCDAGPKC与IP3Ca2+通路，PI-3KPKB/AKT通路，以及通过激活小G蛋白Ras，进而激活RafMEKERK通路。与PTK连接的受体包括细胞因子受体超家族(cytokinereceptorsuperfamily)、淋巴细胞抗原受体和部分细胞粘附分子。它们中的大多数参与调节造血、免疫和5炎症反应。这类受体的细胞内区无PTK活性，但它们与配体结合后，能通过受体的异源或同源寡聚化激活与它们连接的细胞内非受体型PTK，如JAK家族、Src家族和FAK家族的成员，启动不同的细胞内信号转导通路。如一些细胞因子受体可通过JAK家族的PTK，激活被称为信号转导子和转录激活子(STAT)的下游蛋白，后者能直接进入核内调节基因表达。此即JAK-STAT信号通路。此外，该家族受体也能激活由RTK激活的信号转导通路。3．丝/苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子β（TGFβ）受体超家族是具有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受体。该受体超家族有近20个成员，每种受体又分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。它们的共同特征是细胞内区都有PSTK区。该家族的配体包括TGFβ家族、活化素（activin）家族和骨形态发生蛋白（BMPs）家族。受体与配体结合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录。发挥促进细胞外基质的形成，抑制免疫功能，调节细胞的生长分化及激活细胞凋亡等作用。如如通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。4．肿瘤坏死因子(TNF)受体家族TNF受体家族迄今发现有十几个成员，迄今了解较多的是作为死亡受体(deathreceptor，DR)的该家族成员，如肿瘤坏死因子受体（TNFR1）、Fas和死亡受体3(DR3)等。这类受体的胞内区具有死亡区(deathdomain，DD)。当这类受体与其配体，如TNFR、FasL和TNF受体相关蛋白（TNFrp）等结合后，能通过与胞内的多种接头蛋白结合，激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族的酶，引发细胞凋亡。此外，TNFα与其受体结合后，还能激活多种磷脂酶(如PLC、PLD，PLA2和SMase)和应激激活的蛋白激酶信号转导通路，并激活转录因子NF-B，触发使细胞免于凋亡的细胞保护反应。它们介导其配体对细胞增殖分化、细胞保护、细胞毒、抗病毒及诱导凋亡等作用。5．离子通道型受体离子通道型受体(ionotropicreceptor)分为质膜的和胞内的，前者主要存在于突触后膜和运动终板上，它们的配体通常是神经递质，亦称配体或递质门控离子通道，其作用是介导神经信号的快速转导。后者分布于质膜或内质网膜上，与配体(多为第二信使)结合部位在胞浆侧。由于这类受体既是受体又是离子通道，当它们与配体结合后，可直接导致通道的开放，通过离子的6跨膜流动转导信号。（二）核受体介导的信号转导通路和效应核受体nuclearreceptor)本质上为一类配体依赖的转录调节因子，它们均为单亚基，具有N端区(A/B区)、居中高度保守的DNA结合区(C区)和C端的激素结合区(E区)。其配体为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、1，25(OH)2D3等。核受体与配体结合后被激活，以同源或异源二聚体的形式与靶基因中的激素反应元件(hormoneresponseelements,HREs)结合，之后募集共激活因子，一些共激活因子具有组蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferase,HAT)活性，能使组蛋白乙酰化，导致染色质结构的打开及DNA模板的裸露，使转录因子容易与DNA结合形成转录起始复合物，从而促进转录。一些核受体，如糖皮质激素受体(GR)等还能通过与负性HRE（nHRE）结合，或通过与其他转录因子，如AP-1或NF-κB的交互抑制或拮抗作用抑制靶基因的表达，从而发挥免疫抑制和抗炎作用。二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式（一）通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性多种信号转导通路中被激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK等）和磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白、转录因子等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致诸如神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等生物效应。磷酸化修饰还可以导致转录因子活化，如促进原存在于胞浆的转录因子STAT，NF-B核转位，增强核内转录因子AP-1、P53等与DNA的结合能力，或者提高转录因子的转录活性，进而调节基因表达。以激活的PKA为例：PKA能使心肌细胞膜上的L型Ca2+通道磷酸化，促进心肌钙转运，提高心肌收缩力；通过磷酸化而激活糖原磷酸化酶激酶，促进糖原分解；进入核内的PKA还能磷酸化作为转录因子的cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB），促进该蛋白与靶基因中的cAMP反应元件（CRE）结合，激活靶基因转录。7磷酸化在细胞的信号转导过程中也发挥重要作用。典型例子是促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)家族的酶是通过磷酸化的级联反应被激活的。该家族的酶包括细胞外信号调节的蛋白激酶(extracellular-signalregulatedkinase,ERK)、c-junN端激酶(c-junN-terminalkinase，JNK)/应激激活的蛋白激酶(stressactivatedpr