第七章药效学

第七章药效学第一节药物的基本作用药物作用：药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用，是动因（比如：去甲肾与α受体结合）药理效应：机体反应的具体表现，是结果（比如：去甲肾引起血管收缩、血压上升）区分概念：①兴奋-抑制；②★直接作用-反射性作用（生理调节）；③局部作用-全身作用。药物选择性：①有高低之分（比如：洋地黄对心脏的高选择性）；②相对的，有时与剂量相关（比如：阿司匹林小剂量抗血小板，大剂量解热镇痛抗炎）B.药物对受体作用的特异性与药理效应的选择性不一定平行（比如：①青霉素特异性和选择性都强；②阿托品特异性阻断M受体，但选择性作用不高）C.不同器官的同一组织，也可产生不同效应，比如：肾上腺素舒张骨骼肌血管平滑肌，而收缩内脏平滑肌D.效应与分布有关，比如：碘集中甲状腺；链霉素治疗尿路感染二、药物的治疗作用★对因治疗消除原发致病因子①抗生素杀灭病原微生物；②铁剂治疗缺铁性贫血；③补充疗法（替代疗法）对症治疗改善患者疾病的症状①解热镇痛药降低体温；②硝酸甘油缓解心绞痛；③抗高血压药降压★“急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”第二节药物的剂量与效应关系量效关系：在一定剂量范围内，剂量（浓度）增加或减少时，其效应随之增强或减弱，两者间有相关性。★量效曲线：以药物的效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，则得到直方双曲线；如将药物浓度或剂量改用对数值作图，则呈典型的S形曲线-量效曲线1★药理效应概念举例研究对象量反应药理效应用具体数量或最大反应的百分数表示血压、心率、尿量、血糖浓度单一生物个体质反应药理效应一般以阳性或阴性、全或无的存活与死亡、惊厥与不惊厥、睡一个群体方式表示眠与否1.斜率：斜率大的药物，药量微小的变化，即可引起效应的明显改变，反之亦然。2.最小有效量（阈剂量）：指引起药理效应的最小药量；也有最小有效浓度（阈浓度）。★3.最大效应（Emax）/效能：指在一定范围内，增加药物剂量或浓度，所能达到的最大效应。——不差钱，要最顶尖的质量★4.效价强度：引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对剂量或浓度，【★其值越小则强度越大】。——同等质量，价格最低5.半数有效量（ED50）：引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量。半数致死量（LD50）：引起50%试验动物死亡的量。★治疗指数（TI）：LD50/ED50——越大越安全。★安全范围：ED95和LD5之间距离——越大越安全。【较好的指标】2一、药物的作用机制（记忆分类及大点）药物作用的靶点——药物与机体结合的部位。★【作用机制的分类】A.作用于——受体★、酶、离子通道、核酸、基因3B.补充体内物质；改变细胞周围环境的理化性质；影响生理活性物质及其转运体；非特异性作用类型★特点举例1.受体特别多！！！胰岛素、阿托品（M）、肾上腺素（αβ）2.酶①抑制酶活性依那普利（ACE）、阿司匹林（COX）、地高辛②激活酶活性尿激酶、碘解磷定（激活胆碱酯酶）③影响代谢酶苯巴比妥（诱导肝药酶）、氯霉素（抑制肝药酶）④我就是酶胃蛋白酶、胰蛋白酶3.离子通道利多卡因（Na+通道）、硝苯地平（Ca2+）、阿米洛利（肾小管Na+）、米诺地尔（K+）4.干扰核酸代谢①抗肿瘤药（伪品掺入/抗代谢药）；②抗菌药（磺胺、喹诺酮）；③抗病毒药（齐多夫定）5.补充体内物质铁剂治疗缺铁性贫血、胰岛素治疗糖尿病6.改变细胞周围环境的理化性质氢氧化铝（抗酸药）、甘露醇（脱水）、二巯基丁二酸钠（重金属解毒）、硫酸镁（泻药）、右旋糖酐7.影响①生理活性物质及其②转运体噻嗪类利尿药（抑制Na+-Cl-转运体）、丙磺舒（竞争肾小管分泌转运体）8.影响免疫功能免疫抑制药（环孢素）、免疫调节药（左旋咪唑）、本身就是抗体/抗原（丙种球蛋白/疫苗）9.非特异性作用消毒防腐药、蛋白沉淀剂、调节酸碱药、维生素等（一）★受体的特性4（二）药物与受体相互作用学说（只记分类）1.占领学说药理效应与被占领受体数量成正比；也与药物-受体的亲和力及药物活性相关2.速率学说取决于药物与受体结合和分离速率（与占领受体量无关）3.二态模型学说活化态（激动药）与失活态（拮抗药）的动态平衡（三）受体的类型（太深奥、只学这么多）1.G蛋白偶联受体★M胆碱受体、肾上腺素受体、DA受体、5-HT受体、前列腺素受体2.配体/电压门控离子通道受体N胆碱受体、氨基酸受体、GABA受体3.酶活性受体酪氨酸激酶受体（胰岛素和表皮生长因子受体）非酪氨酸激酶受体（生长激素和干扰素受体）4.细胞核激素受体肾上腺皮质激素、甲状腺激素、维生素A/D（四）受体作用的信号传导（只记归类）1.第一信使（细胞外）：多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。2.第二信使（细胞内）★：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。★最早发现的第二信使是环磷酸腺苷（cAMP）。3.第三信使（细胞核内外信息传递）：生长因子、转化因子—参与基因调控、细胞增殖、肿瘤形成等过程。★【第二信使分类】——主要记大分类①环磷酸腺苷（cAMP）★：神经、心肌、平滑肌兴奋②环磷酸鸟苷（cGMP）★：心脏抑制、血管舒张、腺体分泌③二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）：腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等④钙离子★：肌肉收缩、腺体分泌、白细胞和血小板活化，以及胞内多种酶的激活⑤廿碳烯酸类（花生四烯酸）：产生前列腺素、白三烯等⑥一氧化氮（NO）：松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集【★NO既有第一信使特征，又有第二信使特征】5（五）受体的激动药和拮抗药★1.激动药——与受体既有亲和力又有内在活性。——在位领导，有能力A.完全激动药（吗啡）——较强亲和力，较强内在活性。——领导能力强B.部分激动药（喷他佐辛）——较强亲和力，但内在活性不强，与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应。——领导能力稍差★反向激动药：有些药物[如苯二氮（艹卓）]对失活态的受体亲和力大于活化态，结合后引起与激动药相反的效应。2.拮抗药——与受体有较强亲和力而无内在活性——在位领导完全没能力A.竞争性拮抗药（阿托品）——可与激动剂竞争受体——A.可被有能力者替代B.非竞争性拮抗药——与受体结合牢固——B.后台硬，赖着不走★竞争性拮抗药：Emax不变、曲线平行右移★非竞争性拮抗药：Emax下降虚线：只有激动剂6实线：激动剂-拮抗剂并存（六）受体的调节（了解）1.受体脱敏：长期使用一种激动药后，受体对激动药的敏感性和反应性下降。（比如：长期应用异丙肾治疗哮喘——疗效变弱）——“我已经对你没有感觉了”A.同源脱敏：只对一种类型受体的激动药的反应下降——“我不爱你了”B.异源脱敏：受体对一种类型激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感——“我不喜欢男人了”2.受体增敏：长期应用拮抗药或激动药水平降低，造成受体数量或敏感性提高。比如：长期应用β受体拮抗药普萘洛尔——突然停药——β受体的敏感性增高——“反跳”现象。★——“哪里有压迫哪里就有反抗”第四节影响药物作用的因素1.药物方面的因素★理化性质、剂量、给药时间、疗程、剂型和给药途径、药物相互作用2.机体方面的因素★①生理、精神、疾病因素；②遗传因素（种族/种属/个体差异、特异质反应）；③时辰因素；④生活习惯与环境一、药物方面的因素71.药物理化性质①青霉素水溶液不稳定；②维C/硝酸甘油易氧化；③肾上腺素/去甲肾/硝普钠/硝苯地平易光解2.药物的剂量★①随着剂量↑，苯二氮（艹卓）类依次产生：镇静、催眠、抗惊厥作用；②西地那非——“蓝视”；③安全范围大的药物（磺胺、抗菌药等）采用：“首剂加倍”3.给药时间及方法【总原则：饭前服用吸收好，作用发挥快】①胰岛素饭前注射、刺激性药物饭后服用；②★肠溶、缓控制剂整片吞服续表14.疗程★耐受性连续反复用药后，机体对药物反应性逐渐降低耐药性连续反复应用化学治疗药后，病原微生物、寄生虫等对药物的敏感性降低或消失依赖性身体依赖性身体对药物产生依赖性，中断用药后出现戒断症状精神依赖性精神上对药物产生依赖性，停药后有继续用药的欲望完全耐药性：耐甲氧西林金葡菌（MRSA），使用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、复方磺胺甲噁唑、克林霉素、利奈唑胺或万古霉素+利福平联合治疗。5.药物剂型与给药途径★药物剂型①以生物等效性为标准评价不同剂型或厂家的制剂②缓释制剂（一级速率释放），控释制剂（零级）★③临床优先选择：口服剂型★给药途径①口服给药：大多数药物给药方法，但有首过效应★②肌内注射吸收速率：水溶液＞混悬液＞油溶液★③起效快慢：静脉注射＞吸入给药＞肌内注射＞皮下注射＞直肠给药＞口服给药＞贴皮给药★★举例——硫酸镁：注射（镇静、解痉、降低血压）；口服（导泻）；外敷（消炎消肿）二、机体方面的因素1.生理因素年龄儿童（＜14）①对中枢药敏感、氨基糖苷（耳毒性）②肝肾发育不全（氯霉素-灰婴综合征）★③水盐调节能力差（利尿药-水盐代谢紊乱）④影响骨骼牙齿——四环素类、喹诺酮类★老人（＞60）老年人对药物的代偿和排泄功能降低，耐受性差，药量一般低于成年人体重体型科学的给药剂量：体表面积为计算依据★1.生理因素性别总：女性用药考虑四期——月经、妊娠、分娩、哺乳①月经期、妊娠期慎用：泻药、刺激性强药物②妊娠期易致畸：四环素类、抗代谢药、烷化剂、氨基糖苷类抗生素、抗凝药、抗癫痫药和一些激素③孕妇禁用吗啡；④哺乳期禁用：卡那霉素、异烟肼2.精神因素精神状态不卑不亢心理活动①多发生在慢性/功能性/精神性及轻症疾病中②易受环境影响、与心理承受力有关、先入为主、从众心理补充：安慰剂对照试验排除精神因素影响3.疾病因素心脏疾病心衰:吸收、分布、消除速率均下降（普鲁卡因胺）肝脏疾病★肝衰：首选无需肝活化的药物（氢化可的松、卡托普利）★肾脏疾病肾衰：内源性有机酸类蓄积、干扰弱酸类药的排泄胃肠疾病腹泻使吸收减少，便秘使吸收增加营养不良血浆蛋白含量下降：游离药物浓度增加，药效增加酸碱失调主要影响药物体内分布电解质紊乱①缺钾（洋地黄引起心律失常）②钾离子协助胰岛素起效84.遗传因素种族差异①不同肤色人种药物代谢酶、对不同药物的反应不同②乙酰化代谢：中国/日本快，白种人慢（异烟肼）★特异质反应①★葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，服用伯氨喹、磺胺类、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，可引起溶血性贫血——黄阿伯溶兑葡萄糖②缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用：硝酸酯类、磺胺类个体①弱代谢型-强代谢型（奥美拉唑、可待因、氯胍）差异②高敏性-低敏性（儿童对中枢类药物高敏）种属差异新药试验趋向采用★“专家式”动物：变态反应-豚鼠；呕吐试验-猫/狗/鸽；发热或热原检查-家兔；抗高血压药试验-大鼠/兔；抗动脉粥样硬化试验-兔/鹌鹑95.时辰因素★①胃液8ampH最高（茶碱吸收好）②肾上腺皮质激素8am分泌高峰（8am给药）③镇痛药白天效果好④西咪替丁夜间效果好⑤氨基糖苷类毒性/青霉素过敏反应——夜间严重6.生活习惯与环境①高蛋白饮食/菜花/圆白菜：氨茶碱和安替比林代谢加快②低蛋白饮食——肝药酶活性下降③吸烟/饮酒——肝药酶活性增强★④饮茶影响药物吸收第五节药物相互作用一、药物相互作用和药物配伍禁忌（了解概念）1.药物相互作用广义：联合用药时，所发生的效应变化。只有两种结果：作用加强或作用减弱。狭义：不良的药物相互作用（本节着重点）三种形式：①体外药物相互作用；②药动学方面药物相互作用；③药效学方面药物相互作用。2.药物的配伍禁忌定义：患者用药之前（即药物尚未进入机体以前），药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌，故又称为物理化学性相互作用。二、药动学方面的药物相互作用【药动学过程】吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄（一）影响药物的吸收91.pH★【酸酸碱碱促吸收】2.离子①四环素与金属离子形成螯合物；②考来烯胺（阴离子交换树脂）与酸性药物形成难溶复合物：阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺激素3.胃肠运动改变胃排空、肠蠕动速率的因素能明显影响药物到达小肠吸收部位和药物在小肠的滞留时间——①丙胺太林/阿托品延缓胃