自身免疫性肝脏疾病研究进展

KKME---专业医学搜索引擎自身免疫性肝脏疾病研究进展自身免疫性肝脏疾病研究进展病情描述：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东--------------------------------------------------------------------------------第57届美国肝病研究学会(AASLD)年会于2006年10月26日至31日在美国波士顿召开,我国百余名肝脏病和传染病医师与来自世界各国共5000多名代表参加了此次国际肝脏病学盛会。和往年的会议一样,本次大会除了年会本身的学术交流外,还包括毕业后教育课程和肝移植课程等。大会给人突出的印象是组织运作务实、简洁、高效;会议内容安排信息量大、学术水准高,会场视听效果很好;演讲者准备充分,幻灯片简洁明了,发言严格遵守时间,提问和讨论热烈且秩序井然;为避免商业展览对会议的影响,大会严格规定展览开放的时间。为及时传递大会信息,我们特别组织了几位与会专家向读者介绍会议的主要内容。自身免疫性肝炎(AIH,自免肝)自身免疫性肝炎(AIH,自免肝)的发病率在西方国家相对较高。曾有报道美国阿拉斯加原居民的自免肝患病率较高(42.9例/10万),而美国CDC参与的一项回顾性研究显示,阿拉斯加原居民自免肝的患病率更高,为57.9例/10万;而且其发病率在90年代后逐渐上升,至最近10年达到平台期。有几篇关于自免肝发生机制研究,主要涉及到调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT)。T-Reg具有免疫抑制功能,CD4+CD25+细胞在大剂量IL-2和T-cell扩KKME---专业医学搜索引擎展剂(anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可转化为T-Reg,自免肝病人的T-Reg在数目及功能方面均有缺陷。英国学者Longhi等人发现,自免肝病人的外周血CD4+CD25+细胞在体外可扩展为T-Reg,而且也有抑制功能,但其扩展能力和抑制功能较正常对照组为低。日本学者发现T-Reg表面表达Toll样受体(TLR),自免肝在活动期主要表达TLR6,而缓解期主要表达TLR2、TLR4和TLR8。提示这些TLR不同表达类型可能和自免肝发生机制有关。日本学者发现自免肝患者外周血NKT的阳性率(44.4%)低于慢性丙肝患者(100%),而且维持NKT细胞活性的可溶性CD1d(sCD1d)分子的mRNA水平在自免肝患者中也低下;肝脏中无NKT细胞的自免肝患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)较高,其sCD1dl亦较低;而且sCD1dmRNA水平较低的自免肝患者的血清ALT和IgG水平较高。这项研究说明NKT细胞的缺陷是自免肝的发生机制之一。美国Rochester大学Mantry等报告,122例自免肝中有18例为急性肝炎(定义为ALT大于1000U/L),占15%,仅有5.5%出现暴发性肝衰竭征象,大部分病人经过激素及硫唑嘌呤积极治疗得到缓解。英国学者Al-Chalabi等通过对1970-2005年的235例自免肝病人进行回顾性分析发现,在最初发病时血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)>10×ULN病人的肝脏炎症坏死重,但持续时间较短,而且发展为肝硬化的机会较小,长期预后较好。德国Csepreg等回顾性地分析了肝脏首过效应明显的肾上腺皮质激素类药物布地奈德治疗52例自免肝病人的疗效,给药方法为3mg,每日3次,随访至少6个月。结果显示74%病人达到完全生化缓解,14%病人达到部分生化缓解,总应答率KKME---专业医学搜索引擎为88%,仅6例病人治疗失败或病情加重。副作用主要见于有严重纤维化的病人。7例有治疗前后肝活检病人的肝脏组织学均有改善。这一结果提示布地奈德可能是治疗自免肝的有效药物,但尚需进一步随机、双盲对照试验来确认其临床疗效。美国Mayo医学院Montano-Loza等人报告了1型自免肝病人复发及目前治疗策略的效果。他们对102例(占77%)停药后复发患者及30例(占23%)持续缓解患者进行比较,结果发现,复发次数与不良临床转归密切相关(肝硬化、肝衰竭、死亡及肝移植)。重新用原方案治疗或小剂量维持治疗并不能真正改善预后,因此强调自免肝的治疗目标应为持续缓解。同一组研究者还报告了激素治疗的终点问题,他们发现复发组患者在治疗结束时的AST、γ球蛋白及IgG均比不复发组高。因此他们认为常规的临床生化指标是对肝组织指标的一个补充,只有当肝组织学缓解同时血生化也完全恢复正常的情况下,停药复发的风险才比较低。原发性胆汁性肝硬化(PBC)加拿大学者利用管理数据库(出院记录、医师账单和门诊就诊记录)回顾性地分析了加拿大Calgary卫生服务区(人口近100万)在1996-2002年间新诊断的224例PBC病例,经计算得出性别和年龄调整的发病率为5.22例/10万人,其中女性为7.62例/10万;而且1999-2002年发病率比1996-1998年要高。美国Aok等发现PBC患者及其一级亲属(女儿及姐妹)外周CD4+CD25+T-Reg细胞减少,认为T-Reg缺陷可能与PBC易感性有关。Zein等回顾性分析了241例PBC患者,结果发现在发病时有乏力者较无乏力者生存期短,但是生存期和年龄、胆红素水平等已知的因素有关,因此尚不能完全肯定乏力和生KKME---专业医学搜索引擎存期的关系。日本学者在276例肝组织学证实的PBC患者中研究了抗-gp210和抗-中心粒胞浆抗体与PBC进展的关系,结果发现抗-gp210和肝衰竭性的进展(肝衰竭死亡或肝移植)有关,而抗-中心粒胞浆抗体和非肝衰竭性的进展(静脉曲张、肝细胞癌、腹水但无黄疸)有关。欧洲和美国学者在146例参加甲氨蝶呤多中心临床试验的病人中验证了欧洲肝纤维化(ELF)指标的诊断价值,发现联合测定血清Ⅲ型前胶原肽、透明质酸和基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP1)对于发现中到重度肝纤维化很有帮助。另一组美国学者也发现ELF等纤维化血清指标在预测将来的肝功能失代偿方面比肝组织学、Mayo危险积分及胆红素水平更优越。西班牙学者Gomez-Dominguez等在64例PBC患者中观察了用Fibroscan进行肝脏刚度测定诊断肝纤维化的价值,他们发现诊断F=Ⅱ和F=Ⅳ以上纤维化的准确性较高,其ROC曲线下面积分别为0.89和0.95。美国学者通过对器官共享网络(UNOS)中PBC、原发性硬化性胆管炎(PSC)病人资料进行分析后,认为在1995-2004年,尽管肝移植病人数量上升了,因PSC而肝移植的人数无明显变化,但因PBC而做肝移植的病人数却下降了,这间接提示熊去氧胆酸治疗可能减少了PBC患者对肝移植的需求。美国Mayo医学院Charatcharoenwitthaya对52例因PBC肝移植后又复发病人再次给予熊去氧胆酸治疗,平均随访3年,治疗组中有52%的病人ALT和碱性磷酸酶(ALP)复常,而对照组仅为22%,说明该药对于肝移植术后复发PBC仍然有效。因参试者多为早期病变且观察时间较短,故未观察到对组织学改善及死亡等长期指标的改善。Modafinil是一种被批准用KKME---专业医学搜索引擎于治疗白天睡眠过多的药物,15例有白天睡眠过多PBC病人用Modafinil100mg/d,其疲劳明显改善。原发性硬化性胆管炎(PSC)德国学者Preus等建立了一种测定针对线粒体酶-亚硫酸盐氧化酶(sulfiteoxidase)抗体的ELISA方法,并初步证明血清抗-亚硫酸盐氧化酶测定是诊断PSC较特异的抗体,在PBC及炎性肠病中均不呈阳性。经典PSC常累及肝内和肝外胆管,而小胆管型PSC仅累及肝内小胆管。阿根廷学者Guma等在46例PSC中观察到9例为小胆管型PSC,经随访后发现,小胆管型PSC病人中肝硬化、胆管癌及大胆管病变的发生率均较经典的PSC低。英国学者Cholongita等经观察发现为术前溃疡性结肠炎严重者,肝移植术后PSC复发的危险性高。加拿大学者Grover进行了一项系统综述,通过对13项随机对照临床试验进行分析,认为阿片样受体拮抗剂和利福平治疗胆汁郁积性瘙痒有效,而以前认为是一线药物的胆酪胺却无效;口服阿片样受体拮抗剂的副作用较多。因研究数目和样本均小,判断瘙痒的标准也不尽相同,尚需更多设计良好的临床试验才能得出最终结论。专家意见：慢性丙肝患者延长疗程获益更大比较派罗欣联合利巴韦林48周和72周治疗的疗效基因1型慢性丙型肝炎的治疗是丙肝治疗面临的挑战。多项临床研究提示,治疗早期获得应答的患者获得持续病毒学应答(SVR)的几率更高。对派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的两项Ⅲ期临床研究进行分析表明,基因1型患者接受派罗欣联合利巴韦林KKME---专业医学搜索引擎(1000~1200mg/d)治疗4周时HCVRNA在可检测限以下水平的患者,SVR达到87%,12周时HCVRNA在可检测限以下水平的患者SVR达到68%。2006年Gastroenterology发表了一项根据早期病毒学应答的差异而采用不同疗程治疗基因1型慢性丙型肝炎的研究(TeraViC-4研究)。该研究共纳入510例慢性丙肝初治患者,接受派罗欣180μg/w联合利巴韦林800mg/d治疗。治疗4周时HCVRNA在可检测限水平以上的患者(n=326)随机分入48周治疗组(A组,n=165)和72周治疗组(B组,n=161);治疗4周时HCVRNA在可检测限以下的患者根据患者的基因型和病毒载量进行分组;基因2/3型患者以及基因1型且基线HCVRNA<800×103IU/ml接受派罗欣联合利巴韦林治疗24周(C组,n=148);基因1型患者且基线HCVRNA>800×103IU/ml的患者接受派罗欣联合利巴韦林治疗48周(D组,n=36,图1)。治疗结束时A组和B组的应答率相似(61%),但是B组(72周治疗组)的SVR显著高于A组(48周治疗组)(45%对32%,P=0.01)。在基因1型患者中,A组(n=149)和B组(n=142)的SVR分别为28%和44%(P=0.003,图2)。而各组间的不良反应发生率相似。C组和D组的SVR分别为79%和64%。该研究提示,派罗欣联合利巴韦林治疗4周后HCVRNA在可检测限以上的慢性丙肝患者,疗程延长至72周能够显著提高这些患者的SVR。专家意见：预防病毒产生耐药,首先应考虑采用强效抑制病毒的药物,使病毒复制降至极低水平,从而降低病毒基因变异的几率;另一方面,应考虑采用KKME---专业医学搜索引擎具有“高基因屏障”的抗病毒药物,后者有3个含义,其一,药物学屏障,即药物浓度与抑制病毒所需浓度的比值是否足够高;其二,是否需要多个基因位点同时突变才能产生耐药;其三,耐药株的生存能力是否受到影响。早期恩替卡韦耐药研究显示,拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性降低8倍;病毒对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点同时突变,其中包括两个拉米夫定耐药突变位点,也就是说,对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上;而且拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药相关位点的突变,也可选出恩替卡韦耐药相关位点的突变;恩替卡韦与阿德福韦之间无交叉耐药。恩替卡韦是强效的抗乙肝病毒药物,恩替卡韦治疗3年最新数据显示,初治患者HBVDNA达到不可测水平(<300cp/ml)为94%;拉米夫定失效患者为40%。恩替卡韦对HBVDNA的强效抑制降低了病毒耐药突变发生的可能性。对恩替卡韦治疗48周、96周、144周或治疗结束时HBVDNA水平>300cp/ml的患者的配对标本进行基因型分析,对出现的所有置换进行表型分析;而且对所有出现病毒学反弹(比最低值升高≥1log)的患者进行表型分析,包括那些没有观察到基因型变异的患者。治疗3年最新数据显示,在接受恩替卡韦初治的患