搜索
第三章外源性化合物在体内的生物转运与转化2目的要求掌握外源性化合物在体内的来龙去脉掌握生物转化反应及意义熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存了解毒物动力学3本章主要内容生物转运与转化概况吸收、分布与贮存、排泄代谢转化反应及意义4ADME过程吸收（Absorption)分布（Distribution)代谢（Metabolism)排泄（Excretion)生物转运——吸收、分布与排泄生物转化——代谢变化5ADME过程机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程（ADME过程），统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中代谢metabolism（生物转化）：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。6生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。生物转化（biotransformation)——代谢变化指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程7研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为中毒机理提供线索提供接触生物学标志和中毒诊断指标第一节生物膜与毒物转运9一、生物膜（biomembrane)生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能隔离：包绕和分离内环境进行生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障10生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障二、生物膜和生物转运11生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物转运第二节毒物的吸收（Absorption)12化学物通过生物膜的转运方式被动转运（passivetransport)单纯扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)主动转运(activetransport)膜动转运(cytosis)13被动转运顺浓度梯度转运化合物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运动力：化合物在膜两侧的浓度差大多数脂溶性物质属于此种转运方式幻灯片1114被动转运——简单扩散又称脂溶扩散化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止是外源化学物经生物膜转运的主要方式。15简单扩散的特点“四无”：无能量、无载体、无饱和、无竞争性抑制毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程毒理学意义：一般情况下：外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的。16影响单纯扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度和面积、化合物在脂质中的溶解度脂／水分配系数(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。电离或离解状态和体液中的pH分子大小17解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-)有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)幻灯片1118被动转运——滤过和水溶扩散毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水性孔通道（70nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过毒理学意义：不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运幻灯片1119被动转运——易化扩散又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量由于利用载体，生物膜具有一定的主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也可称为促进扩散葡萄糖、某些氨基酸等幻灯片1120主动转运(activetransport)外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程，又称逆浓度梯度转运特点：需要载体化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量载体对化学毒物具有特异的选择性转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同一转运系统时。如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐21幻灯片1122转运体（transporter)及其家族多种药物的抗性蛋白多种抗药性蛋白有机阴离子转运多肽有机阴离子转运体有机阳离子转运体核苷酸转运体二价金属离子转运体肽转运体23膜动转运（cytosistransport）颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。胞吞（胞饮、吞噬）：固体颗粒物如大气中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力，引起外包或内吞，将异物包入细胞内胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。膜动转运需要消耗能量24吞噬作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质幻灯片11第二节毒物的吸收、分布和排泄26一、吸收（Absorption)外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收。Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption2728吸收的主要途径（routesofabsorption）胃肠消化道吸收（absorptionfromdigestivetract）呼吸道皮肤次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。其他途径29（一）、消化系统吸收经消化道吸收的特点和影响因素消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运30消化系统大体解剖图31胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍32小肠结构小肠绒毛33影响因素1.酸碱度血浆与胃肠道间的pH值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收，在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差。342.溶解度固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大。3.胃肠道内容物胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。354.肠内菌丛的影响肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性。例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收。例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂／水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。吸收的主要途径（routesofabsorption）36（二）、呼吸道吸收肺泡的生理结构特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同37呼吸道吸收：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。从鼻咽不至肺泡各部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。4041气态毒物经肺吸收的影响因素气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或张力）气态毒物在血液中的溶解度42血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。43肺泡的通气量和血流量通气/血流比值：肺泡的通气量和血流量的比值脂/水分配系数气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关吸收速度与溶解度成正比脂水分配系数大者吸收速度相对较高44气溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径10um：多数被阻留在上呼吸道0.1um由于其布朗运动而随呼气呼出0.5~2um吸入肺泡5um可吸入颗粒水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到达肺泡吸收吸收的主要途径（routesofabsorption）在毒理学中，有意义的颗粒直径为0.1~10μm45（三）、皮肤吸收穿透阶段：外源性化合物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被血液吸收吸收方式：简单扩散46皮肤组织学结构示意图（1）47皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层有棘层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力48环境污染物的皮肤吸收环境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺表皮角质层,阻止MW300连接角质层,阻止水溶性物质基底膜血液49经皮肤吸收的主要影响因素理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤的完整性人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，外源性化合物的穿透速度有别：阴囊腹部额部手掌足底吸收的主要途径50其他途径经眼吸收：局部作用先于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射51吸收途径的毒理意义不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。吸收效率：肺泡呼吸膜消化道粘膜皮肤52二、分布（distribution)指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。53影响分布的因素分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。特点：外源性化合物在体内的分布属不均匀分布54毒物被吸收后在各组织内的分布是不均匀的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大