第三章核苷酸代谢.

《生物化学》生物化学《生物化学》核苷酸代谢第三章宁夏医科大学梁金香MetabolismofNucleotides全国高职高专护理类专业第三轮规划教材第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢三、脱氧核糖核苷酸的生成第二节核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢第三节核苷酸的抗代谢物一、嘌呤类似物二、嘧啶类似物三、叶酸及氨基酸类似物目录知识性目标掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成原料，嘌呤核苷酸的分解代谢终产物及临床意义。熟悉核苷酸生理功能及核苷酸抗代谢物的临床应用。了解核苷酸的代谢途径。技能性目标领会核苷酸抗代谢物的作用机制，能解释对痛风的发生机制及在治疗上给予指导。情感性目标培养学生理解病人、尊重病人的职业素养和职业道德。学习目标•核苷酸是机体内的一类重要含氮物质。•具有多种生理功能，最主要的功能是合成核酸的原料，还是能量物质如ATP等。•核苷酸由机体细胞自身合成，不属于营养必需物质，食物中以核蛋白形式存在。•核苷酸的合成和分解代谢一旦发生障碍，可导致代谢性疾病、遗传性疾病。•核苷酸抗代谢物干扰或阻断核苷酸的合成在临床有重要作用。引言核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物第一节核苷酸的合成代谢NucleotideAnabolism一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成•定义•合成部位嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲烯基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）•合成过程：两个阶段1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、一碳单位及CO2的逐步参与下合成IMPH2N-1-R-5´-P（5-磷酸核糖胺PRA）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶（1）IMP的合成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成IMP生成总反应过程AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶（1）嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。（2）先合成IMP再转化生成AMP、GMP。（3）肝脏是从头合成嘌呤核苷酸的主要器官。•嘌呤核苷酸从头合成特点组织细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径•定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)•参与补救合成的酶腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi•补救合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP•补救合成的生理意义（1）补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。（2）体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。Lesch-Nyhan综合征一种X-连锁隐性遗传缺陷疾病，见于男性。由于遗传缺陷导致次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺失所致。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为、常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故称自毁容貌症。（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液指体内利用谷氨酰胺和天冬氨酸及CO2等物质为原料，先合成嘧啶环，然后再与核酸核糖相连的过程。•定义•合成部位二、嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸•合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸从氨基甲酰磷酸的生成开始乳清酸尿症一种罕见的嘧啶核苷酸代谢紊乱、常染色体隐性遗传病，是由于乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸脱羧酶基因缺陷造成的乳清酸在血液中堆积，尿液含量增多。主要特征是乳清酸结晶尿、生长迟缓和重度贫血等。乳清酸尿症可用尿嘧啶治疗，因尿嘧啶在核苷酸的补救合成途径中与PRPP合成尿嘧啶核苷酸，并抑制氨甲酰磷酸合成酶II的活性，从而抑制了嘧啶核苷酸的从头合成和乳清酸的生成，达到治疗效果。（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi•嘧啶核苷酸从头合成特点（1）先合成嘧啶环，再与R-5-P结合（2）先合成UMP、再转化生成CTP、dTMP等（3）dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMP胸苷激酶活性与肝肿瘤恶性程度有关，是肿瘤标志物之一。（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶脱氧胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADPdNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）三、脱氧核苷酸的生成第二节核苷酸的分解代谢NucleotideCatabolism李先生，42岁，体态肥胖；是某公司的业务主管，因工作关系晚上的应酬较多，近期内发现餐后不久，尤其是食用海产品后在夜间脚跟、拇指等关节剧烈疼痛并红肿，甚至影响到了走路。到医院检查后，血尿酸为630mol/L，血脂、血糖偏高。问题：1.李先生可能患有什么病？用何药物治疗？2.作为一名护士对李先生在疾病的预防和生活习惯中给予哪些建议?导入情景嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶一、嘌呤核苷酸的分解代谢尿酸痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇次黄嘌呤别嘌呤醇二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O肝尿素第三节核苷酸的抗代谢物NucleotideAntimetabolite•核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸等类似物。•以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸和蛋白质的生物合成。•由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物具有抗肿瘤等作用。次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)•6-巯基嘌呤的结构•5-氟尿嘧啶结构胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)•叶酸类似物抑制有一碳单位参与的反应R=H，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤NNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHH5,6,7,8四氢叶酸N1N3CH6NH7NH8NH2CH29NH10CONHCHCOOH(CH2)2COOH•氨基酸类似物抑制有Gln参与的反应H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2谷氨酰胺氮杂丝氨酸UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5FU甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX某患者，男，51岁，近3年来出现关节肿痛、间断出现排尿困难和尿痛，某晚食肉类食物时，病情加重。夜间因脚跟、拇指等关节剧烈疼痛难忍伴红肿，到医院就诊，做生化检查后，血尿酸为680mol/L，其它指标均正常。试问：1.该患者发生疾病涉及哪条代谢途径？2.该患者可能诊断的疾病是什么？给予何药物治疗？3.作为一名护士你还应该在预防和护理中给予病人哪些的建议?案例分析