第三章药物效应动力学(傅).

1第三章药物效应动力学Pharmacodynamics21.掌握：药物的基本作用药物的不良反应：副作用、毒性作用量效关系、半数有效量、半数致死量、治疗指数、激动药、拮抗药、竞争性拮抗、非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效能概念。2.熟悉：药物的作用机制、受体、亲和力的含义和受体的类型。3.了解细胞内信号传导。3第一节药物作用的基本规律4血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物的作用（一）药物作用和药理效应(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用:对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应5（二）药物的基本作用兴奋作用(Excitation)：功能增强抑制作用(Inhibition)：功能降低特异性(Specificity)：物质基础是药物的化学结构。选择性：指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。•选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少•药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应。6腺体，分泌减少眼，瞳孔放大平滑肌，舒张心脏，心率加快微血管，舒张中枢神经系统兴奋阻断阿托品M选择性(Selectivity)(Atropine)特异性选择性7药物作用对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应不良反应对机体不利、不符用药目的8治疗作用1.对因治疗(etiologicaltreatment)消除原发致病因子治本抗生素杀灭或抑制体内致病微生物2.对症治疗(symptomatictreatment)改善疾病症状或减轻患者痛苦治标解热镇痛药治疗高热二者的临床地位：“急则治其标，缓则治其本，标本兼治。”9治疗剂量出现的与治疗无关的作用，固有的，可预知，不可避免1.副反应(Sidereaction)由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）不良反应10口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药112.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸，可预知，应该避免急性毒性(Acutetoxicity)，LD50剂量过大，迅速发生慢性毒性(Chronictoxicity)长期使用，在体内积蓄致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)损伤遗传物质12苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月3.后遗效应（Aftereffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的药理效应。134.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称回跃反应或者反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高145变态反应（allergicreaction）也称过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关156.特异质反应（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某种药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。先天性遗传所致先天缺乏血浆胆碱酯酶，引起司可林中毒16反复用药1．耐受性在长期用药过程中，药物效应会逐渐减弱，需加大剂量才能取得原来强度的效应2．耐药性在化学治疗过程中，病原体对药物（抗菌药）的敏感性降低17依赖性（dependence）:是指长期应用某种药物后,机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求.习惯性（habituation）:由于停药引起主观上不适的感觉,精神上渴望再次连续用药.成瘾性（addiction）:某些药品在用药时产生欣快感,停药后出现严重的生理机能的紊乱.1818药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用19第二节药物的量效关系量效关系（dose-effectrelationship）：药物的效应与剂量在一定范围内成比例。量－效曲线（dose-effectcurve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图20(一)、量反应量效曲线（graderesponseanddose-effectcurve）量反应（graderesponse）药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应。血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度21量反应量效曲线的特点（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效应的量随剂量而变化的情况2、效应可用实测值或最大效应百分数表示3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4、可通过测定药物的效价强度和效能来评价药效。221、最小有效量或最低有效浓度能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。亦称阈剂量或阈浓度效应强度药物浓度100%50%0剂量达阈值方产生效应232、最大效应或效能（Emax）继续增加浓度或剂量而其效应不再继续增强。效应强度药物浓度100%50%0产生最大效应的能力反映药物的内在活性最大效应(maximumeffect)243、半最大效应（或半效能）浓度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起1/2最大效应的浓度。效应强度药物浓度100%50%0半数有效量(ED50)引起50%最大效应的量254、药物效价强度（potency）能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。效应强度药物浓度100%50%0效价强度（potency）AB265、斜率（slope）量效曲线在效应量16%-84%区段大致呈直线。斜率大药效激烈斜率小药效温和斜率(slope)效应强度药物浓度100%50%027效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性6、药物的效价强度和效能的比较引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较28?思考题：试比较以下各利尿药的效价强度和效能29(二)、质反应量效曲线质反应（all-or-noneresponse,quantalresponse）：如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示死亡与生存、清醒或睡眠惊厥与不惊厥30质反应量效曲线3132半数致死量（50%lethaldose,LD50）药物反应指标为死亡时，能引起50%动物死亡时的药量半数有效量（50%toxicdose,ED50）产生50%效应的剂量33治疗指数（therapeuticindex,TI）LD50/ED50,药物安全性的指标。药物A和药物B的效应和毒性的量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药毒性大于A药34治疗指数TI=LD50/ED50是一个常用的数值，可用它来估计药物的安全性，此数值越大越安全。但用TI比较药物间安全性并不完全可靠，如剂量反应曲线斜率差距较大，虽TI相等但毒性不等。如用安全指数（safetyindex,SI)SI=LD5/ED9535质反应量-效曲线的特点(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2、观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3、求得所测指标的中值剂量（mediandose），进行药效及安全性评价。36第三节药物与受体MechanismsofDrugAction37（一）、受体研究的由来1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺体细胞中可能存在一种能与药物结合的物质1905年Langley研究烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出“接受物质”这一概念1908年Ehrlich首先提出“受体”概念受体应具备的两个特点：其一，特异性识别和结合配体的作用其二，药物-受体复合物可引起生物效应占领假说、速率假说、二态模型近20年，大量的受体结构被阐明，大大推动了生命科学和医学的发展381、基本概念（二）、受体的概念和特征（1）受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体（如药物、激素、神经递质），并产生特定生物效应的生物大分子。392、受体特性（characteristics）灵敏性（sensitivity）:剂量小特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同40三、受体与药物的相互作用Drug-receptorinteractions药物与受体结合并产生效应需要二个条件：1）亲和力（affinity）；2）内在活性（intrinsicactivity,α）即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。41（二）内在活性与效能（intrinsicactivity＆efficacy）内在活性（intrinsicactivity）药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。42？思考题：试比较a,b,c和x,y,z的亲和力与内在活性的大小43(一)激动剂和部分激动剂激动药(agonist):既有亲和力又有效应力(1≥a0)的药物。完全激动药（fullagonist):a=1的受体激动药。部分激动药(patialagonist):1＞a＞0的受体激动药。作用于受体的药物44拮抗药(antagonist)有亲和力但无效应力(a=0)的药物。竞争性拮抗药(competitiveantagonist)与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使激动药的量效曲线平行右移。非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)拮抗药不可逆性地与受体结合，可使激动药的量效曲线右移最大反应降低。45竞争性拮抗药（competitiveantagonist）特点（properties）1、与激动剂可逆性竞争同一受体2、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。3、产生何种效应取决于两者浓度4、使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变5、可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度46激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）47非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）特点（properties）1、使激动药的亲和力与内在活性均2、使激动剂的量效曲线右移，Emax↓48激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药491.环磷腺苷（cAMP）3.磷酸肌醇（Phosphoinositides)常见的第二信使2.环磷鸟苷（cGMP）4.钙离子（Ca2+）六、第二信使(SecondMessengers)细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用50七、受体的调节受体的数量、亲和力、及效应力受到各种生理、病理或药物等作用的影响而发生的变化。是维持机体内环境稳定的一个重要因素1.受体脱敏（receptordesensitization）长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏受体磷酸化、受体内移非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反