第九章_杂环类药物的分析.

第九章杂环类药物分析杂环类药物的分析杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳素原子（如O、S、N等）的化合物，主要包括以下两类1、天然有活性的，例如生物碱、抗生素和维生素类2、化学合成的，含O（呋喃），含N（吡啶、嘧啶），含S（吩噻嗪）本章主要介绍含氮和含硫的杂环类药物共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物。(2)多为五元环或六元环，单环或并合环。(?)(3)杂环结构一般稳定，不易开环，其性质受杂原子种类、数目、位置影响。(4)杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。(?)(5)含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。本章内容第一节吡啶类药物分析第二节酚噻嗪类药物分析第三节苯并二氮杂卓类药物的分析第四节喹诺酮类药物的分析第五节咪唑类药物的分析第一节吡啶类药物分析一、结构特点和典型药物吡啶吡啶（pyridine）第一节吡啶类药物•结构与化学性质含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)NONHNH2异烟肼Isoniazid异烟肼与其它抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗异烟肼单用适用于各型结核病的预防αβγ开环反应酰肼基结构具有较强的还原性，可与不同的氧化剂反应可以和含有羰基的化合物发生缩合反应水解反应尼克刹米Nikethamide用于中枢性呼吸抑制及循环衰竭，对苯巴比妥类药的解救效力较好。可用于阿片类药物如吗啡中毒，严重传染病所致的呼吸衰竭的解救酰胺基碱性可水解，生成NH(C2H5)2↑,用于鉴别和凯氏定氮硝苯地平Nifedipine1．心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛2．高血压（单独或与其它降压药合用）。二氢吡啶环：见光易分解苯硝基：具有还原性NCOOH烟酸有较强的扩张周围血管作用，临床用于治疗头痛、偏头痛、耳鸣、内耳眩晕症等碘解磷定治疗有机磷毒物中毒NCONHNCHOHOCH3异烟腙（ftivazide）(补充内容)为二线抗结核药，当用异烟肼产生不良反应时可改该品。二、主要化学性质（1）吡啶环上N原子：弱碱性pKb～8.8，可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别（2）吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别（3）共轭结构：UV（紫外吸收）、IR（红外吸收）紫外吸收光谱鉴别芳杂环在紫外光区有特征吸收药物溶剂λmax(nm)λmax(nm)E1％异烟肼HCl(0.01mol/L)265－约420水266－378尼克刹米HCl(0.01mol/L)263－285NaOH255260840/860硝苯地平无水乙醇237333-/1403.取代基：（1）异烟肼位上酰肼基a还原性鉴别或氧化还原滴定法含量测定b与某些羰基试剂发生缩合反应鉴别或比色法含量测定c酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼（2）尼可刹米位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。4.UV和IR三、鉴别试验（一）异烟肼的鉴别1.制备衍生物测定熔点（缩合反应）缩合反应+→异烟腙（黄色结晶）香草醛酰肼基与芳醛缩合成腙，具有固定的熔点。熔点为228～231℃Chp（2005年版）：异烟肼取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～231℃，熔融时同时分解。※三、鉴别试验2.酰肼基反应※银镜反应异烟肼+氨制AgNO3→Ag↓+N2↑NONHNH2原理：+4AgNO3+5NH3·H2O+4Ag↓+N2↑+4NH3NO3+4H2OChp（2005年版）：取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。吡啶环的特性：（开环反应）(补充内容）二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基异烟肼的红外光谱图3.红外光谱法鉴别（二）尼可刹米的鉴别戊烯二醛反应（开环反应）方法：取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。2005版中国药典采用此法鉴别尼可刹米及其注射液若用此法鉴别异烟肼时，应先用高锰酸钾或溴水氧化为异烟酸后再进行上述反应※（二）尼可刹米的鉴别水解反应尼可刹米二乙胺（臭气）能使湿润的红色石蕊试纸变蓝《中国药典》2005年版采用此法鉴别尼可刹米及其注射液NaOH△3、沉淀反应可与重金属盐类或苦味酸形成沉淀尼可刹米及其注射液ChP（2005）【鉴别】（3）取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿色沉淀。异烟肼与硫酸铜-枸橼酸试液（碱性）作用，产生淡绿色异烟铜沉淀，加热得到红棕色氧化亚铜沉淀。鉴别试验小结1.吡啶环的反应开环反应:戊烯二醛反应，二硝基氯苯反应沉淀反应：氯化汞，硫酸铜2.异烟肼特性反应还原性（氨制硝酸银）、芳醛缩合反应3.尼克刹米特性（与碱加热水解产生二乙胺，显碱性）四、杂质检查一、异烟肼中游离肼的检查异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解诱变剂和致癌物1、TLC（薄层色谱）：供试品溶液：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液。对照溶液：取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50μg）的溶液。吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板上，以异丙醇－丙醇(3:2)为展开剂展开。检视喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。杂质限量：0.02%尼可刹米中有关物质的检查ChP（2005）TLC主要是合成的副产物乙基烟酰胺采用高低浓度对比法检查二、尼克刹米中有关物质的检查无杂质对照品－高低浓度对比法（TLC）取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试液适量，加甲醇分别稀释成每1ml中含0.4mg和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。供122.易氧化物取本品1.2g，加水5ml与高锰酸钾滴定液（0.002mol/L）0.005ml，摇匀，粉红色在2分钟内不得消失3.水分取本品0.5g，加二硫化碳5ml，立即摇匀观察，溶液应澄清。五、含量测定（P124）（一）异烟肼原料药及其制剂含量测定1.异烟肼原料药《中国药典》2005版：异烟肼原料药制剂溴酸钾法原理：异烟肼具有还原性，在强酸性介质中可被溴酸钾氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以粉红色消失指示终点的到达。CONHNH2N3+2KBrO3COOHN3+3N2+3H2O+2KBr测定方法：取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度。摇匀；精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示液1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定（温度保持在18～25℃）至粉红色消失。每1ml溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。注意事项：1.温度应控制在18℃～25℃（？），缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前；2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去即可，否则未到终点；3.加入盐酸（？）是滴定反应的基本条件。（二）尼可刹米原料药及其制剂含量测定《中国药典》2005版：原料药非水滴定法尼可刹米注射液紫外分光光度法1.原料药含量测定：原理：尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性，在冰醋酸溶液中与高氯酸定量反应生成高氯酸盐，以结晶紫为指示剂指示终点。方法：取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.82mg的C10H14N2O。2.尼可刹米注射液的含量测定：原理：为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰，尼可刹米分子中的吡啶环为共轭体系，故采用吸收系数测定含量。方法：用移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用0.5％硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5％硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加0.5％硫酸溶液定量稀释成每1ml中约含尼可刹米20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在263nm的波长处测定吸光度，按C10H14N2O的吸收系数（Ｅ1%1cm）为292计算，即得。※尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解样品。1.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥2．用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B．戊烯二醛反应C．坂口反应D.硫色素反应E．二硝基氯苯反应3.ChP（2005）异烟肼的测定方法为A.溴酸钾滴定法B.溴量法C.TCLD.NaNO2E.比色法4.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟肼B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮5.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E6.经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼7.溴酸钾法测定异烟肼含量的方法是A.属于氧化还原滴定法B.lmol溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼C.采用永停滴定法指示终点D.在HCl酸性条件下进行滴定E.还可以用于异烟肼制剂的含量测定8.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体9.可用于异烟肼鉴别的反应有A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应