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FDA第二例植物药获批中药FDA注册的新启发2012年12月31日，FDA批准植物药Crofelemer（商品名为Fulyzaq™）上市，成为美国FDA批准的第二例植物药，同时也是第一例口服植物药。Crofelemer的获批，标志着美国植物药审评制度更趋成熟，植物药在美注册已迈入一个新的历史阶段。一、FDA批准第一例口服植物药2012年12月31日，美国FDA批准Salix制药公司（总部位于美国北卡罗莱纳州）的Crofelemer上市。该药物为125mg的缓释片，主要用于缓解HIV/AIDS患者接受抗逆转录病毒（ART）疗法时出现的非感染性腹泻症状。与FDA在2006年批准的第一例植物药Veregen®（茶多酚）一样，Crofelemer符合美国对药品的上市要求，可作为处方药进行销售。Crofelemer来源于巴豆属植物lechleri（在南美洲被称为“sangrededrago”）的红色胶乳。当树皮被割破时，会流出一种红色的、类似于血样的胶乳，其中含有新型多分子结构物质Crofelemer。目前这种植物主要生长在南美洲的西北部，即玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁的亚马逊雨林地区。谈及Crofelemer的开发，就必须要说到HIV/AIDS。ART疗法是目前HIV/AIDS患者主要的治疗方法。据统计，美国13岁以上HIV感染患者大约为120万人，其中大约15～18万患者在使用ART疗法时会出现非感染性腹泻症状。这些腹泻症状不仅会降低患者的生活质量，增加直接和间接的医疗成本，而且部分患者还会出现体重下降、抑郁及社交活动减少等症状。在Crofelemer获批之前，FDA尚未批准任何治疗HIV相关腹泻的药物，而Crofelemer的出现极大地满足了HIV患者这一迫切的临床需求。患者可通过每日口服Crofelemer两次，以缓解各种非病毒、细菌或寄生虫感染引起的腹泻症状。而且临床研究表明，与其他抗腹泻制剂不同，Crofelemer不会影响肠道蠕动，以及患者服用HIV治疗药物的有效性和安全性。二、Crofelemer研发及审批历程回顾无论是对于FDA，还是Crofelemer的NDA申请人而言，Crofelemer的获批均具有重大的意义。Crofelemer的审批历程，恰恰也见证了FDA在植物药注册审评道路上的成长与成熟。巴豆属植物lechleri是南美洲西北部的常见植物，在1994年FDA发布《膳食补充剂健康与教育法案》(简称DSHEA)之前，该植物就已被用于多种产品的生产；在FDA启动新膳食成分上市前通知程序时，该植物曾被列入犹他州天然产品联盟递交给FDA的传统膳食成分目录中。lechleri乳胶中的成分比较复杂，含有生物碱类、二萜类、木脂素类、酚类、植物甾醇类、原花青素类、类固醇和鞣质等物质，而Crofelemer是一种从胶乳中纯化得到的原花青素低聚物。早在20世纪90年代，Shaman制药公司（现已破产）就向FDA提交了IND申请，并申请了相关专利；2002年，Crofelemer的相关权利被Shaman公司创始人兼CEOLisaConte新创办的Napo制药公司购买；2008年，Salix制药公司从Napo制药公司获得授权，继续开展Crofelemer药品注册的相关工作。2011年12月，Salix制药公司向FDA递交了Crofelemer的NDA申请。鉴于Crofelemer治疗疾病情况的重要性，即符合FDA规定的“药物体现了疾病治疗上的重大进步，或为尚无合理疗法的疾病提供了一种新的治疗方法”的要求，2012年2月，FDA宣布给予Crofelemer“优先审查”资格，这意味着FDA需在6个月内给予该产品批准或拒绝的决定，即FDA需于2012年6月前对该产品作出最终裁定。然而，在2012年4月下旬，FDA延迟审评时间至2012年9月5日；2012年9月，FDA再次将审评时间延迟至2013年一季度末。2012年12月31日，FDA批准Crofelemer上市，而该产品得以在2012年公历年的最后一天完成注册审评工作，与FDA的积极努力应该是分不开的。对于FDA的这一决定，美国的各种草药或制药团体均给予了充分肯定。据Salix制药公司预计，该药物最早可于2013年年初上市。其中，Salix制药公司负责产品在美国市场的销售，生产则委托总部位于印度的Glenmark制药公司进行，在FDA公布Crofelemer获批决定后，该公司的股票市值增长了3.4%，目前Salix制药公司已先行支付Glenmark制药公司1500万美元作为合作协议的首拨款。据彭博社分析，2013年Crofelemer可为Salix制药公司带来1800万美元的销售收入，2014年该数字可增长至2600万美元。三、挖掘Crofelemer获批背后的信息从表面来看，Crofelemer上市所创造的市场价值是有限的，并且也难以像美国历届的“重磅炸弹”级品种那样引人注目，但是，其所具有的临床价值，以及对美国植物药市场发展的意义却是不可小觑的。单从审批角度来看，FDA在Crofelemer的审批上表现得十分谨慎，FDA从接到NDA申请到最终作出决定，历时近12个月，而FDA延长审评时限的这种案例，在FDA历史上并不常见的。根据2002年美国通过的《处方药申报者付费法案》（PDUFA）的规定，FDA可通过向制药公司收取费用以保证新药的审评时限。也正是在该法案的推动下，FDA保证了药品审批的时限，尤其是那些给予“优先审查”资格的药品。据统计，2010年“优先审查”NDAs在6个月以内被完成的比例为100%，2011年该比例为92%。然而，FDA延长审评时限的行为，却不是随意为之。在审评NDA申请时，FDA主要考虑的是：该产品用于预期目的时是否安全、有效，其益处是否超过不良反应，拟定的标签是否合适，产品生产过程是否可以保证产品含量、质量和纯度的一致性。根据美国联邦法案第21章有关食品和药品的相关规定，NDA初次审评周期可由FDA和申请人协商进行调整，而调整的原因一般是需要对原始NDA申请进行重大修改，包括FDA要求提供额外信息，或公司主动提供信息（如补充新的研究结果）等。具体到Crofelemer，FDA在延长审评时限方面与Salix制药公司进行了充分的沟通。但也正是这两次审评时限延期，最终成就了美国第二例植物药的出现。其实，在FDA接受Crofelemer的NDA申请后，Salix制药公司与FDA的争论焦点就集中在Crofelemer是否应该被视为“植物药”，以及“Crofelemer活性成分的生产和控制”上。Crofelemer的专利权所有人Napo制药公司表示，Crofelemer是一种经分离、纯化的物质，具有纯度高等特点，20年来该药物一直被认为是一种新化学实体（Newchemicalentity，NCE）。1991-2011年间，在与FDA的重要交流和文件沟通中，Crofelemer均被各方（包括Salix制药公司）描述或视为NCE，而不是植物药。但是，Salix认为Crofelemer是一种植物来源的复杂混合物，为儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素等随机排列形成的低聚合物，不能视为NCE。尽管Napo公司对Salix公司的这一观点十分不满，但是一种药品应采用何种分类方法，最终却是由FDA决定的。根据美国植物药指南的相关规定，一种植物药通常指来源于一种或多种植物材料的复杂的混合物，其纯度存在较大差异。最终，FDA认定Crofelemer为植物药，并认定其为一种新分子实体（Newmolecularentity，NME）药物。在此之前，FDA已批准了数百种天然产品或天然来源的新药，并被视作NCE，例如，由洋地黄中提取的地高辛、金鸡纳树皮中提取的奎宁、颠茄植物中提取的阿托品，以及植物来源的紫杉醇、薄荷脑、吗啡、阿司匹林等。根据FDA植物药指南的规定，任何经过高度纯化（如地高辛）或化学修饰的天然物质（如青蒿素），均不能被视作植物药。2006年，FDA曾批准了第一例植物药Veregen，该药是含有专利配方的混合物，但这些植物化学物质则来自于部分纯化的绿茶水提取物。因此，不难看出，FDA对Crofelemer归类的认定，是与美国植物药指南相一致的，而多次的审评延期也确保了美国植物药审评的正确性。四、Crofelemer获批带来新启发从1996年美国起草第一稿《植物药产品指南》草案开始，到2004年6月FDA正式发布针对植物药的指导文件《植物药产品指南》，FDA用8年时间建立了植物药审评制度。虽然该制度对植物药的审评并未给予注册条件的放宽，但却从制度上承认了植物药是药品这一事实，并为植物药进入美国医疗报销系统创造了可能。2006年，FDA批准了第一例植物类处方药Veregen（儿茶酚），主要用于局部治疗由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。虽然它只是一例外用制剂，但其却是美国植物药历史上的一个里程碑。在《植物药产品指南》发布后的另一个8年，FDA批准了第一例口服植物药，给药途径由外用转为口服，也让业界对FDA在植物药产品审评方面的能力更加深信不疑，尤其对于Crofelemer这样一个一直被视作NCE看待的物质。FDA最终的裁定，不仅是对Crofelemer植物药身份的认定，也标志着其在植物药审评掌控上的愈加成熟。Crofelemer获批的案例，也为我国企业在美进行植物药注册提供了一些新的思路，主要有如下几点：重视处方选择等基础研究工作。由于美国国民对西医理论及单一纯化药物的认可，在选择药物品种时，应尽量选择简单品种，原材料越少越好，例如，Veregen和Crofelemer的原料均只有一种。对于原药材较多的复方品种，处方药材种类越少，越容易比较分析每一味成分的作用机制，并且应尽可能了解每种药材的有效成分，以便说服FDA。即使药材中的成分不明，也必须保证其药效以及制剂生产的稳定性。根据FDA植物药指南的相关规定，申报者不必确定活性成分（FDA建议，如果可行的话应该确定活性成分）；即使申报者最终在NDA中确定了活性成分，在新药临床研究阶段也不要求必须确定活性成分，可以对一种植物药产品进行组合分析，而不必对每种成分都进行作用机制研究。但是，对于这样的品种，企业应加强与FDA的沟通。重视植物药专利保护作用。在本案例中，Crofelemer相关专利所有权归属于Napo制药公司，凭借着这一专利权，不管Crofelemer未来的销售情况如何，Napo制药公司都将从中受益。据了解，Crofelemer的专利保护期一直可持续到2018年。在本次注册申请中，Crofelemer作为一种NME，根据规定可在美国获得为期5年的市场独占期。另外，根据1984年美国发布的《Hatch-WaxmanAct》规定，产品、使用方法和制造方法专利在一定的条件下可以申请延长专利期，但该法案规定专利的延长时间最长不超过5年，且当有效专利的时间超过14年时，该药的专利不能申请延长，同时有效专利的时间加上延长时间不能超过14年。因此，Crofelemer作为一种NME，未来仍可获得不超过5年的专利期延长，这也意味着未来10年，将可能出现该产品独霸市场的局面。而这一切，都将归功于Napo公司最初申请的专利。因此，在产品立项研发阶段，就应重视专利保护的重要作用。重视产学研的一体化作用。一种药品的成功研发，包括有效成分确定、疗效确证、制剂工艺开发、临床研究、注册审批直至上市，往往会经历数十年的发展，而中途一旦放弃，则很有可能见不到产品成功上市的一天。当然，对于植物药而言，也是如此。在本案例中，对于Crofelemer上市一事，Napo制药公司与Salix制药公司之间的分歧仍然存在，最终如何分享Crofelemer创造的市场成果，仍不得而知，但庆幸的是，专利的存在，将成为两个公司不得不继续合作的理由。在此笔者不禁联想到绿茶提取物的发展，绿茶提取物的功效最初由我国学者发现，并以论文形式在国际期刊进行发表，然而该产品后期的研发工作却由日本、德国等多方完成，并最终在美国上市，成为FDA批准的第一例植物