第九章药动学(20140808)

第九章药动学第一节药动学基本概念、参数及其临床意义一、隔室模型（compartmentmodel）在药动学中，为了较方便的推导出药物体内配置状况的量变规律，把药物在体内的配置状况分成若干个隔室。隔室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个隔室。给药后，同一隔室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。单室模型是一种最简单的药动学模型。当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，並很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。双室模型假设身体由二部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。中央室包括血液及血流供应充沛的组织如心、肝、肾、肺、内分泌腺及细胞外液。药物进入体循环后，能很快的分布在整个中央室，血液与这些组织中的药物浓度可迅速达到平衡。周边室代表血流供应较少的组织，如肌肉、皮肤、脂肪组织，药物的分布比较缓慢。常用的隔室模型是单室模型与双室模型。随着电子计算机技术的应用，三室和多室模型亦逐渐被采用。三室和多室模型是在双室模型的基础上，按分布速率快慢将周边室再分成若干隔室。三室以上模型数学处理复杂，很少见。室模型是根据血药浓度-时间曲线人为模拟的，血药浓度-时间曲线的形状与实验时血液样本取样间隔等因素有关。同一药物在不同研究中可能采用不同的室模型。二、药动学参数1．速率常数（rateconstant）药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过程，即过程的速度与浓度成正比。速率常数用来描述这些过程速度与浓度的关系，它是药动学的特征参数，如表征药物吸收过程的吸收速率常数ka，表征药物消除过程的消除速率常数k，和表征药物在尿中排泄快慢的尿排泄速率常数ke。在临床上,针对药物而言,其速率常数越大，表明其体内过程速度越快。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-1。药物从体内消除有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代谢速率常数kb、排泄速率常数ke及各胆汁排泄速率常数kbi之和：𝑘=𝑘𝑏+𝑘𝑒+𝑘𝑏𝑖+−−−−−−（9-1）但在临床上,一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。2．生物半衰期（bio1ogicalhalflife）生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”单位。生物半衰期表示药物从体内消除的快慢，代谢快、排泄快的药物，其t1/2小；代谢慢，排泄慢的药物，其t1/2大。t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加，药物在体内的消除速度取决于剂量的大小。在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过程中，t1/2具有非常重要的意义。为了维持疗效，半衰期短的药物需频繁给药。3.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。CXV/(9-2)式中X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。表观分布容积的单位通常以“L”或“L/kg”表示，后者考虑体重与分布容积的关系。V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。从临床角度考虑,分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。分布容积与很多因素有关，如不同组织中的血流分布、药物的脂溶性、药物在不同类型组织的分配系数。肥胖者脂肪多，亲脂性药物在其中分布亦多，血药浓度降低，V值增大。血浆蛋白结合率高的药物，在白蛋白血症患者的血中药物浓度升高，则V值减少。但要注意的是,在多数情况下表观分布容积不涉及真正的容积，因而是“表观”的。4.清除率（clearance）清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积，又称为体内总清除率（totalbodyclearance，TBCL），清除率常用“Cl”表示。Cl是表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积/时间”表示,在临床上主要体现药物消除的快慢。计算公式为Cl=𝑘𝑉(9-3)例如某药物的血药浓度是0.20mg/ml，其消除速度为15mg/min，则每分钟被清除的容积为15/0.20=75(ml/min)。清除率表示从血液中清除药物的速率或效率，并不表示被清除的药物量。Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：rCl+Cl=Clh(9-4)第二节单室模型静脉注射给药一、血药浓度分析1、血药浓度与时间的关系单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除速度与该时刻体内的药物量成正比。其体内过程的动力学模型如图9-1如示。X0——→X=C×VK图9-1静脉注射给药单室模型示意图图9-1中，X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量。单室模型静注给药后，药物的消除按下列一级速度进行。kXdtdX（9-5）式中：dX/dt为药物的消除速度；k为消除速度常数；负号表示体内药量X随时间t的减少。从（9-5）式可推出下面的公式：𝑋=𝑋0e−𝑘𝑡（9-6）𝐶=𝐶0e−𝑘𝑡(9-7)lgC=−𝑘2.303𝑡+lg𝐶0(9-8)其中C0为时间是零时的初始血药浓度。（9-7）式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度-时间曲线如图9-2所示。图9-2单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线2、基本参数的求算当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的血药浓度Ci，根据（9-8）式，以lgC对t作图，可得一条直线，如图（9-3）所示。采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距a，根据直线斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0。k=-2.303斜率(9-9)𝐶0=lg−1a(9-10)图9-3单室模型静脉注射给药血药浓度对时间的半对数图3、其它参数的求算（1）半衰期（t1/2）：kt693.02/1（9-11）从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。除药物本身的特性外，生理及病理状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。（2）表观分布容积（V）：00CXV（9-12）式中，X0为静注剂量；C0为初始浓度，可由（9-8）式回归直线方程的截距求得，代入上式即可求出V。（3）血药浓度-时间曲线下面积：以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线(简称药-时曲线)，血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）AUC可由一些参数计算得到AUC=𝐶0𝑘（9-13）AUC=𝑋0𝑘𝑉（9-14）当给药剂量X0，表观分布容积V和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出AUC。（4）清除率（Cl）：药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。也可换算后根据下式求得：AUCXCl0（9-15）例给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61试求该药的k、t1/2、、V、Cl、AUC以及12h的血药浓度。解：先将血药浓度C取对数，再与时间t作线性回归，计算得斜率b=-0.1355，截距a=2.176所以回归方程为：lgC=-0.1355t+2.176参数计算如下1)k=-2.303×（-0.1355）=0.312(h-1)lgC0=2.176C0=150(μg/ml)2)t1/2=)(22.2312.0693.0693.0hK3)V=1501000105000CX=7000(ml)=7(L)4)Cl=kV=0.312×7=2.184(L/h)5)AUC=hmlgkC)/(7.480312.015006)求12h的血药浓度，可将t=12代入上述方程式，即：lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355×12+2.176=0.5512h的血药浓度C=3.548μg/ml二、尿药排泄数据分析某些情况下，血药浓度测定比较困难，如血药浓度过低，缺乏精密度较高的含量测定方法，不便对用药对象进行多次采血等，这时候可以考虑采用尿药排泄数据进行动力学分析。采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原型从尿中排泄，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。1、尿排泄速度与时间的关系静脉注射某一药物，其尿排泄速度与时间的关系可表示为：Xkdtdxeu（9-16）式中：dtdxu为原形药物经肾排泄速度，Xu为t时间排泄于尿中原形药物累积量，X为t时间体内药物量；ke为肾排泄速度常数。将（9-6）式代入上式，得：kteueXkdtdX0·（9-17）2.参数的求算将式(9-17）两边取对数，得：0·lg303.2lgXktkdtdxeu(9-18）以dtdxulg→t作图，得一直线（如图9-4所示），该直线的斜率与血药浓度法（lgC-t作图）所得斜率相同。通过直线斜率（-k/2.303）即可求出药物的消除速度常数，所以，药物的消除速度常数既可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。该直线的截距为lgA，则：A=keX00xAKe(9-19)因此，通过该直线的截距即可求出肾排泄速度常数ke。图9-4单室模型静注尿药排泄速率-时间半对数图“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中只能在某段时间间隔“t1→t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的原形药物量“xu2—xu1”即△Xu，除以该段时间“t2-t1”即△t，得到一个平均尿药速度“△Xu/△t”。该平均尿药速度可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。因此0·lg303.2lgXkt中ktXeu△△(9-20）tXu△△=(尿药浓度)×(尿液体积/集尿间隔时间)第三节单室模型静脉滴注给药一、血药浓度与时间关系静脉滴注是以恒定速度向血管内给药的方式。在滴注时间T之内，以恒速速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当滴注完成后，体内才只有消除过程。体内过程的模型如下图所示。kk0——→X——→图9-5单室模型静脉滴注给药示意图在0≤t≤T时间内，体内药物量一方面以k0恒速增加，另一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微分方程表示为：kXkdtdX0（9-21）)1(0ktekkX（9-22）)1(0ktekVkC（9-23）式中，dX/dt为体内药物量的瞬时变化率；k0为零级静脉滴注速度；k为一级消除速度常数。式(9-22)、(9-23)即为单室模型静脉滴注给药，体内药量X或血药浓度C与时间t的关系式。二、稳态血药浓度静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示。达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于药物的输入速度。kVkCss0（9-24）从式中可以看出，稳态血药浓度与静滴速度k0成正比。达坪分数fss则为：𝑓ss=1−e−𝑘𝑡(9-25)从式(9-25)可见，k越大，趋近于1越快，达到坪