第二十三章治疗慢性心功能不全的药物.

第二十三章治疗慢性心功能不全的药物DrugsUsedinChronicHeartFailure内容提要第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第二节正性肌力药一、强心苷类药二、非强心苷类药第三节血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ(ATl)受体拮抗药第四节血管扩张药一、直接扩张血管药二、钙通道阻滞药第五节β受体阻滞药第六节利尿药教学基本要求掌握：强心苷的作用、作用机制、心脏毒性及其防治原则；ACEI药物和AT1拮抗药降压作用特点。熟悉：熟悉治疗CHF药物的分类，利尿药、β受体阻断药治疗CHF的基本作用原理与应用。了解：非强心苷类正性肌力药的作用及应用。何为心衰？如何治疗？慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF）常简称心衰，是多种病因所致的心脏泵血功能降低，不能满足全身组织代谢需要的一种临床综合征，是一种“超负荷心肌病”。充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收缩力↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环瘀血↑心脏排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉瘀血心脏充血心衰症状动脉系统供血不足倦怠、乏力肺充血呼吸困难肝瘀血上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化消化道瘀血食欲、恶心、呕吐肾脏瘀血蛋白尿、肾功能减退静脉系统瘀血第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类功能变化出现收缩功能障碍、舒张功能障碍。A、收缩功能障碍型心衰应用正性肌力药、ACEI，禁用β受体阻断药B、舒张功能障碍型心衰应用ACEI,β受体阻断药等，禁用强心苷C、混合型型心衰适当应用正性肌力作用药、ACEI、β受体阻断药（剂量比例要合适）（超声心动图等帮助诊断）结构变化A、心肌细胞凋亡B、心肌组织纤维化C、心肌肥厚与重构CHF时神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+增加，血管收缩（后负荷增加）心率增加（耗氧量增加）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌增多CHF治疗思路：关键是恢复心输出量措施：1、纠正心功能异常2、减轻心脏负荷1、纠正心功能异常A、应用正性肌力作用药：强心苷等，增强心肌收缩力，纠正心肌收缩功能异常B、β受体阻断药：纠正心肌舒张功能异常C、ACEI：预防及逆转心肌肥厚与重构，纠正心功能异常。2、降低心脏负荷A、降低心脏前负荷：利尿药减少血容量（急性：高效利尿药慢性：中、低效利尿药）B、降低心脏后负荷：应用血管扩张药如ACEI、酚妥拉明等。（ACEI，功能变化中三种类型均可应用）1.正性肌力药（1）强心苷类药地高辛等。（2）非强心苷类米力农、维司力农等(磷酸二酯酶抑制药)。2.血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ(ATl)受体拮抗药（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利（2）血管紧张素Ⅱ(ATl)受体拮抗药：如氯沙坦等。3.血管扩张药(1)直接扩张血管药：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝普钠等。(2)钙通道阻滞药：氨氯地平等。4.β受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔5.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。药物分类第二节正性肌力药一、强心苷类由糖和苷元结合而成，作用来自苷元，糖则能增强水溶性。常用的有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙（西地兰）、毒毛花苷K等。应用于收缩功能障碍型心衰。药物来源：强心苷主要从植物中提取，如：洋地黄、夹竹桃等。体内过程：1、洋地黄毒苷：有肝肠循环2、地高辛、毛花苷丙（西地兰）、毒毛花苷K大部分以原形经肾脏，肾功能不良时要适当减量，尤其是需长期应用的地高辛（老年人肾功能下降）（地高辛也有肝肠循环）【药理作用】（一）对心脏的作用1、正性肌力作用强心苷能显著加强衰竭心脏收缩力，心脏输出量明显增加，从而解除心衰症状。特点：①心肌收缩有力而敏捷，舒张期相对延长②心脏总耗氧量下降③增加心输出量决定心肌耗氧量的因素有三：心肌收缩力、心率、心室容积(1)若心肌收缩力增强，则耗氧量↑(2)若心率减慢，则耗氧量↓(3)若心室容积明显缩小，则耗氧量明显↓强心苷能使衰竭心脏心肌收缩力增强、心率减慢、心室容积缩小，后二者导致的耗氧量↓大于前者导致的耗氧量↑，故应用强心苷后，衰竭心脏的总耗氧量下降。（肾上腺素也能使心肌收缩力增强，但总耗氧量增加，外周阻力增高，心输出量降低，故肾上腺素不用于心衰的治疗）机制：抑制Na+-K+-ATP酶（强心苷的受体），导致心肌细胞内的Ca2+量增加，心肌收缩力增强。强心苷中毒机制也是抑制Na+-K+-ATP酶，亦即强心苷治疗作用机制与中毒机制均为：抑制Na+-K+-ATP酶，只是抑制程度不同而已。治疗作用机制：轻度抑制Na+-K+-ATP酶中毒机制：重度抑制Na+-K+-ATP酶2、减慢心率作用（负性频率作用）机制：输出量增加对主动脉弓、颈动脉窦的压力感受器刺激增加，反射性地使迷走神经活性加强，交感神经活性降低，从而使心率减慢。强心苷尚能增加心肌对迷走神经的敏感性。3、对心肌电生理影晌（1）降低窦房结自律性，抑制房室结传导→治疗心房心房颤动和扑动，阵发性室上性心动过速（2）提高浦肯野纤维自律性，缩短ERP→导致异位自律性提高→引起各型室性心律失常（3）减慢房室传导：引起心动过缓4、对心电图（ECG)的影响：治疗量：T波变小、压低甚至倒置，S-T段降低，呈鱼钩状，P-R间期延长，Q-T间期缩短。S-T段降低，呈鱼钩状（二）对神经和内分泌系统的作用中毒剂量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐；兴奋交感神经中枢，引起快速型心律失常。（三）利尿作用对心功能不全患者有明显的利尿作用。因为心功能改善后增强了肾血流量和肾小球的滤过功能。另外可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。（四）对血管的作用正常人：直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升。CHF患者：直接或间接抑制交感神经活性，超过强心苷的直接缩血管作用，反而使外周阻力下降。【临床应用】1.充血性心力衰竭（CHF）强心苷对不同原因所致CHF的治疗效果不同。对伴心房颤动且心室率过快者疗效最好；对高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病所致的CHF疗效较好，对继发于甲状腺功能亢进、重度贫血等疾病者，由于心肌能量代谢障碍而疗效较差。【临床应用】对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者，不仅疗效差，且易发生强心苷中毒，引起心律失常。对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，因心室舒张和充盈受限而疗效很差或无效。优点：应用方便，久用效力不减，即不易产生耐受性。缺点：不能纠正舒张功能障碍。有人认为，观察表明地高辛能改善症状和血流动力学，但未降低病死率。2、心律失常（1）心房颤动：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。（2）心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。（3）阵发性室上性心动过速当心房异位起搏点的频率达250-350次/分，心房收缩快而协调为心房扑动，若频率350次/分且不规则时，则为心房颤动。【不良反应】1.胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2.中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3.心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。【中毒防治】1、毒性反应的预防：①密切观察病情，警惕中毒早期症状如室性早搏、窦性心动过缓、色视障碍等(3个停药指标，有其中之一者马上停药)；②测定地高辛血药浓度及心电图以明确诊断；③预防低血钾（最容易诱发强心苷中毒，应用排钾利尿药、激素等可致低血钾）、高血钙（应用强心苷期间禁i.v或高浓度i.v.d钙剂）、缺氧、低血镁等诱发因素及增加毒性的联合用药。2、治疗措施⑴停药：强心苷⑵补钾：轻度中毒患者口服钾盐严重中毒患者缓慢静脉滴注钾盐⑶抗心律失常：室速：苯妥英钠，利多卡因窦缓：阿托品（4）地高辛抗体Fab片段（特效）二、非强心苷类正性肌力药近年来人工合成了一些非苷类正性肌力作用药，主要有β-受体激动药（多巴胺、多巴酚丁胺等）及磷酸二酯酶抑制药（米力农、氨力农、维司力农等），但长期用其治疗严重CHF时，可引起室性心律失常的发生率和死亡率升高，故不宜作为治疗CHF的常规用药。第三节血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗药ACEI治疗CHF是近10多年来最重要的进展之一，ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。ACEI能逆转左室肥厚，防止心室的重构。一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）治疗CHF的作用机制1.抑制AngⅠ转化酶的活性抑制循环及组织中AngⅠ向AngⅡ的转化，使血及组织中AngⅡ的量↓。↓缓激肽的降解，↑血中缓激肽含量NO↑、血管内皮超极化因子↑、PGI2↑抗生长增殖、抗肥厚2.对血流动力学的影响↓全身血管阻力↑心排出量↓左室充盈压、左室舒张末压及容积↓耗氧量↓肾血管阻力↑肾血流量↓室壁肌张力，改善心脏舒张功能3.抑制心肌及血管的肥厚、增生早期心肌重构肥厚是代偿、适应阶段晚期肌细胞继续肥大以至凋亡，成纤维细胞增殖，胶原增多，心脏出现纤维化。左室形态结构改变、心脏机械效能减退心脏收缩、舒张功能障碍二、血管紧张素Ⅱ(ATl)受体拮抗药在受体水平阻断AngⅡ与其受体的结合不仅对ACE途径产生的AngⅡ，而且对非ACE途径产生的AngⅡ也有拮抗作用。效果好，副作用少AT1拮抗药循环和局部组织中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖、收缩，外周阻力升高肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制第四节血管扩张药一、直接扩张血管药对于应用正性肌力药和利尿药无效的难治病例，应用血管扩张药，适当减轻心脏的前、后负荷，有助于改善心脏功能。各种血管扩张药对静脉、动脉的扩张作用有所不同，应根据患者血流动力学变化选用。常用药有肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。二、钙通道阻滞药因其激活交感神经系统和负性肌力作用（硝苯地平除外），故其在CHF治疗中的地位仍有争议。亦有人认为心衰时，强心苷与钙通道阻滞药的作用机制正好相反，故两者不宜合用。•长效钙拮抗药•作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。•抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等。•治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。氨氯地平（amlodipine）第五节β受体阻滞药以往，因β受体阻滞药对心脏有抑制作用，将CHF列为其禁忌证之一。1975年，Wagstein首先报道了β受体阻滞药对CHF和左室功能不全的治疗作用，提出了在心肌状况严重恶化之前早期应用β受体阻滞药可降低CHF患者的病死率，提高其生活质量，预言β受体阻滞药有可能成为治疗CHF的一线药物。治疗CHF可选用的β受体阻滞药有美托洛尔(metoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、比索洛尔(bisoprolol)。第六节利尿药CHF患者多有体内钠水潴留。由于血容量增加，加重了心脏的前负荷；由于血管壁平滑肌细胞内Na+含量增加，通过Na+/Ca2+交换，增加了细胞内Ca2+含量，使血管平滑肌张力升高，外周阻力加大，加重了心脏的后负荷。利尿药可促进Na+和水的排出，从而减轻心脏的负荷，有利于CHF患者心功能的改善。（小剂量给药）首选利尿药是噻嗪类药物，必要时可选用强效髓袢利尿药呋塞米等，此类药物应用时应注意补钾。保钾利尿药(如螺内酯)因可拮抗醛固酮的作用，又可减少钾的丢失，可与噻嗪类或髓袢利尿药合用。第六节利尿药重点掌握强心苷的作用、作用机制、心脏毒性及其防治原则。