第二届ESMO肺癌共识

第二届ESMO肺癌共识会议：晚期非小细胞肺癌一线/二线及后续治疗共识基于目前所有肿瘤指南，ESMO针对每种肿瘤的特殊问题组织了一系列共识性讨论。2013年5月11日至12日在卢加诺召开的ESMO第二次肺癌共识会议上，35位专家针对非小细胞肺癌（NSCLC）4个方面进行了讨论，包括：病理和分子标志物，晚期NSCLC的一线、二线和后续治疗，早起NSCLC，以及局部晚期NSCLC，并针对每个问题提供了推荐等级及证据水平。本共识关注晚期NSCLC的一线/二线及后续治疗关键词：ESMO,共识，NSCLC，一线治疗，二线治疗，后续治疗背景2009年，ESMO决定举行共识会议进一步完善ESMO临床实践指南（CPGs)。2010年，有关肺癌的第一次共识会议在卢加诺召开，发布了两份共识性意见2013年5月，第二次会议再在卢加诺召开，并延续了第一次会议的形式。会议共有35位专家参与，设置4个小组，每个小组由一位主席领衔8~10位多学科专家（专家组成员名单见附录）。会议4个方面议题分别为：NSCLC的病理学及分子标记物：晚期NSCLC的一线、二线及后续治疗：早起NSCLC(Ⅰ-Ⅱ期）局部晚期NSCLC(Ⅲ期)。讨论之前，每个小组一定一些后待取得共识的议题并提供了可参考的文献。会议采用分组讨论的形似，各个小组就拟定的议题进行讨论并依据发表在同行评议期刊的相关研究达成共识。所有相关科学文献都经专家认定和审议，但未进行系统性文献检索。小组讨论所形成的意见将提交全体专家组进一步讨论，最终达成普遍共识。共识采用的证据水平和推荐等级分类则参考美国感染病学会的分类系统。本文报告的是在本届会议上通过的“晚期NSCLC一线/二线及后续治疗”的共识性意见。引言大约70%的NSCLC患者在确诊时已属晚期，并且大多数患者已失去根治性治疗机会。根据分子特征进一步细化肺癌的分类，并形成新的亚型，如：表皮生长因子受体（EGFR)突变型、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排型，这些亚型需要特殊的治疗和策略，分别在单独章节进行了阐述。“NSCLC非选择人群”章节讨论了所有晚期NSCLC患者，不论肿瘤突变状态，专家组同时对无已知驱动基因改变的患者给予了特殊说明。NSCLC非选择人群对于晚期无症状的NSCLC患者，是否需要即刻一线治疗，还是待出现症状时治疗？在生存获益方面，即刻姑息性化疗和延迟姑息性化疗是相当的。在8项临床试验中（其中4项以铂类为基础的，另4项以单药第三代药物为基础），接受化疗的患者生活质量无恶化或有改善。现有研究表明，延迟姑息性化疗会导致疾病进展时间缩短、生活质量下降和用药机会减少，这些均可影响患者的预后。推荐1：初诊时无症状的转移性NSCLC患者应即刻开展一线化疗推荐等级：B证据水平：Ⅲ晚期一线化疗，顺铂或卡铂孰优孰劣？由于以顺铂为基础的化疗方案存在明显的毒性反应，针对低毒的铂类相似物进行了多项随机试验，并包括了两项meta分析。Hotta等荟萃了8个临床试验，和卡铂相比，含顺铂化疗具有更高的缓解率，但生存改善上无差异；亚组分析显示，联合相同第三代化疗药物，卡铂组较顺铂组生存期段[危险比（HR）1.106,95%CI,1.005~1.218;P=0.039],但顺铂组致死性毒性反应增加（未达统计学差异）。在Ardizzoni完成的一项给予独立患者数据的meta分析中，含顺铂化疗组RR显著增加，在生存方面却无差异。后续研究发现组织学类型和第三代药物使用存在相关，非鳞NSCLC患者对含顺铂方案获益更多。此外，此项分析再次得出联合相同第三代化疗药物，顺铂组生存期由于卡铂组。就在毒性反应方面而言，上述两项研究的结论是相同。需要说明的是，在这些临床研究中，绝大多数化疗方案中顺铂最低剂量是75mg/m².。推荐2：含顺铂两联方案使用PS评分0-1分，脏器功能良好的患者推荐等级：B证据水平：Ⅰ推荐3：化疗方案宜选择顺铂和第三代细胞毒药物联用（顺铂剂量≥75mg/m²q3w)推荐等级：B推荐水平：V针对鳞状、非鳞状NSCLC,是否存在最适的含铂化疗方案？多项随机研究比较了以铂类为基础的不同化疗方案，如长春瑞滨，吉西他滨、紫杉醇等，证实它们在生存方面没有任何差异。此前所观察到的多西他赛/顺铂优于长春瑞滨/顺铂，也未得到进一步证实。另一项3期随机试验，顺铂/培美曲塞和顺铂/吉西他滨也未表现出差异，但培美曲塞组血液毒性反应低。预设亚组分析显示，对非鳞NSCLC，顺铂/培美曲塞组的生存分析优于顺铂/吉西他滨（11.8个月vs10.4个月，HR0.81,95%CI，0.70~0.94；p=0.005),而鳞癌亚组，顺铂/吉西他滨组则更具有生存优势。但上述结论尚无前瞻性试验予以支持，也缺少顺铂/培美曲塞和其他含铂方案的可比性临床数据。推荐4：并无最适含铂标准化疗方案，培美曲塞方案仅限于非鳞状NSCLC的治疗推荐等级：A证据水平：Ⅰ含铂化疗周期数？两项3期临随机试验分别比较了顺铂/长春碱/丝裂霉素C和卡铂/长春瑞滨方案3周期和6周期的差异，两项试验均显示，延长周期数仅增加化疗相关的毒性反应，而无任何临床获益。但上述研究的统计学效能并不充分。另一项在亚洲人群中完成的3期随机试验中，接受2周期第三代药物化疗后疾病未进展的患者，继续分别接受2个周期和4个周期化疗。在疾病进展实践方面，6周期优于4周期（HR0.63,95%CI,0.83~1.51,P=0.461)。Lima完成的系统性回顾和meta分析表明超过4周期的化疗会带来无进展生存期（PFS）延迟（HR0.75，95%CI,0.84~1.11;P=0.65),且血液毒性发生率有所增加。Soon荟萃的13项随机对照试验（入组3207个患者）则发现延长化疗周期数可增加PFS（HR0.75，95%CI,0.69~0.81;p＜0.00001),总体生存也有轻度提高（HR0.92，95%CI,0.86~0.99;P=0.03).推荐5：含铂化疗4周期是标准治疗推荐等级：A证据水平：Ⅰ推荐6：对于部分未进展的患者可以考虑延长化疗周期推荐等级：C证据水平：Ⅰ抗血管生成药物使用？一项meta分析研究显示，在初诊的ⅢB期/Ⅳ期、非鳞、PS0~1的NSCLC患者（不包括脑转移、大咳血和接受抗凝治疗的患者），含铂化疗联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）优于单独化疗。ECOG4599研究对比了贝伐珠单抗/卡铂/紫杉醇和卡铂/紫杉醇的疗效，联合化疗组的总体生存期长于单独化疗组（中位生存期：12.3个月vs10.3个月；HR0.79，95%CI,0.67~0.92;P=0.003),两组中位无进展生存期分别为6.2个月和4.5个月（HR0.57~0.77;P＜0.001),RR分别为35%和15%（P＜0.001)。另一个Ⅲ期非北美地区的全球性研究，评估了贝伐珠单抗（15或7.5mg/kg,每三周一次直到疾病进展）/吉西他滨/顺铂和吉西他滨/顺铂加安慰剂的疗效，主要研究终点为PFS，结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组的PFS明显优于化疗联合安慰剂组[安慰剂组：中位PFS6.1个月；贝伐珠单抗组7.5mg/kg组：中位PFS6.7个月（HR0.75，95%CI,0.64~0.87;P=0.0003);贝伐珠单抗15mg/kg组：中位PFS6.5个月（HR0.85，95%CI,0.73~1.00;P=0.045)],但OS方面并无明显差异。此外，在以铂类为基础的化疗失败后，贝伐珠单抗的优势并未显现。血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂不能增加以铂类为基础的化疗疗效。在与二线药物联合化疗时抗血管治疗表现出一些疗效，但这些药物并没有别推荐。推荐7：对于晚期非鳞癌且无内出血、抗凝治疗、脑转移的NSCLC患者，可考虑含铂方案联合贝伐珠单抗，化疗方案优先选择卡铂/紫杉醇。推荐等级：Ⅰ证据水平：A哪些患者适合换药维持治疗？两项Ⅲ期随机临床试验观察了在完成4次含铂化疗后继续以培美曲塞或厄洛替尼维持的疗效，和安慰剂组相比，两种维持治疗方案在PFS和OS上均有优势。在非鳞癌，培美曲塞维持组和安慰剂组的OS分别为15.5个月、10.3个月（HR0.70，95%CI,0.56~0.88;P=0.002).厄洛替尼组和安慰剂试验组相比也具有生存优势（中位生存期12月vs11月HR0.81，95%CI,0.70~0.95;0.0088).亚组分析显示，对诱导化疗后SD的患者可以考虑从厄洛替尼维持治疗中获益。然而，尚无临床数据支持在疾病进展时是开展“早期二线治疗”（或者“换药维持”）抑或常规二线治疗。推荐8：对于一线未接受培美曲塞治疗的晚期非鳞癌（EGFR野生型）的患者，可以更换为培美曲塞。推荐等级：B证据水平：Ⅱ推荐9：对于一线铂类为基础的化疗取得SD的患者，可以考虑厄洛替尼换药维持推荐等级：B证据水平：Ⅳ哪些患者适合同药维持治疗？PARAMOUNTⅢ期研究入组了539例经顺铂/培美曲塞诱导化疗后无疾病进展额晚期非鳞NSCLC，随机化分为培美曲塞维持治疗组和最佳支持治疗组。培美曲塞维持治疗组PFS(HR0.64，95%CI,0.51~0.81)和OS（HR0.78，95%CI,0.64~0.96)均有改善。除此之外，尚无其他相关研究提供更多的相关同药维持治疗改善PFS、OS方面的数据。推荐10：对一线采用培美曲塞/顺铂联合治疗后未进展的晚期非鳞NSCLC，可考虑培美曲塞维持治疗。推荐等级：A证据水平：Ⅰ老年NSCLC患者的治疗策略？大约50%的NSCLC患者确诊时年龄超过65岁，接近30%的患者超过70岁。尽管诸多临床研究中少有老年患者入组，但现有的两个Ⅲ期临床试验表明，对于未加选择的晚期老年NSCLC患者，采用第三代单药化疗可视为标准一线方案。但是，也有回顾性Ⅲ期临床试验的分析表明，老年和青壮年NSCLC患者对于化疗的耐受程度相近。另一项前瞻性临床研究表明，卡铂联合紫杉醇周疗法较长春瑞滨或吉西他滨单药疗法具有更高的客观缓解率和生存获益，但伴有毒性反应增加（如中性粒细胞减少、发热）。因此，含铂双药化疗方案仍被推荐于PS0~1分且脏器功能良好的老年NSCLC患者，仅对无法耐受化疗毒副作用的患者推荐单药化疗。推荐11：PS评分0~1分且脏器功能良好的老年患者可采用含铂双药化疗，对于不能耐受化疗毒副作用的老年患者推荐使用第三代单药化疗。推荐等级：B证据水平：Ⅰ一线进展后，二线含铂化疗是否可行？如果可以，针对哪些患者使用，何时使用？两个Ⅱ期试验针对一线含顺铂化疗后进展的晚期NSCLC患者随机化成培美曲塞组单药组或卡铂联合培美曲塞组，均不能证实两组生存有差异，（HR0.90，95%CI,0.74~1.10，P=0.316)。因此，尚无任何随机临床试验表明二线含铂化疗的可行性。推荐12：针对一线铂类为基础双药化疗后进展的晚期NSCLC患者，不推荐再次接受铂类治疗。推荐等级：D证据水平：Ⅱ是否存在超越二线治疗以后的治疗策略？二线或三线接受厄洛替尼较最佳支持组增加了2个月的OS。因此认为，三线接受TKI可以获益。另一项随机试验获得了索拉菲尼在三线和四线治疗中的数据。一线回顾性分析显示，613例接受一线治疗进展后，173例病人接受了化疗（131例）或者TKI（42例）的三线治疗，其中，52%的患者PS有所改善，92%（121例/131例）的病人症状有所缓解。进一步分析表明，可望从三线化疗中获益的人群包括：一线和二线治疗后疾病获得控制（HR0.47，95%CI,0.33~0.67，P=0.001)、年龄小于70岁（HR0.73，95%CI,0.53~0.99，P=0.047)、每年吸烟小于10包（HR0.75，95%CI,0.57~0.93，P=0.036)、没有症状（HR0.75，95%CI,0.61~0.92,P=0.007)、从二线治疗开始后体重下降小于5kg(HR0.63,95%CI,0.52~0.75,P=0.013)、从三线治疗开始后无胸外扩散（HR0.67，95%CI,0.47~0.94，P=0.042)。推荐13：部分患者可能从三线或四线治疗中获益。推荐等级:C证据水平：Ⅱ无驱动基因突变（E