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第2章临床药物代谢动力学第1节概述⒈何谓药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药代动力学、PK)，是应用动力学原理与数学模型，定量研究药物在生物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。⒉开展药物代谢动力学研究的意义：⑴指导临床合理用药：通过研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。①例如对一些安全范围比较窄的药物，进行血药浓度监测。②例如根据时辰药物代谢动力学研究结果，调整某些药物的给药剂量（茶碱—白天少服、氨基糖苷类抗生素—晚上少服）或设计更合理的剂型（如抗心绞痛药缓控释剂型）。③例如通过遗传药理学药物代谢多态性的研究指导临床合用药。⑵有助于新药的开发①药物代谢动力学研究成为生物药剂学的研究基础（如提高生物利用度研究、缓控释剂型的研制等）。②通过药物在体内代谢产物和代谢机制的研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药（如研究氯雷他定代谢产物→活性更强的洛他定、对地西泮代谢产物的研究，得到系列活性代谢产物→多数已开发上市。）③是新药临床试验的重要内容：如Ⅰ期临床试验中的新药临床动力学研究，是制订新药给药方案的依据。⑶充实基础药理学理论，深化人们对药物作用的认识本章将着重介绍药物代谢动力学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义。第2节药物的体内过程前已述，药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。一般地，药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进入血液，然后随血流分布到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢，药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内自始至终都处于动态变化之中。（一）吸收(absorption)⒈概念：吸收是指药物未经化学变化从给药部位进入血液循环的过程。通常用吸收速度和程度来表示，如生物利用度。影响药物吸收的因素有药物制剂因素（如药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等）和生理病理因素（病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等）⒉药物在不同部位的吸收：⑴药物在胃肠道中的吸收及影响因素：口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。因消化道各部位组织结构以及相应的pH值不同，对药物的吸收能力与吸收速度也是不同的。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性的、非离子型药物易吸收。影响因素①药物和剂型：口服药物制剂，药物经过释放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。不同的制剂因药物释放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率，则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。如果药物的释放速率和溶解速率慢，释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时，由于没有足够的时间溶解，因而吸收不完全。延长胃肠排空时间，可增加该类药的吸收。②胃肠排空作用延缓胃排空时间，有利于一些碱性药物在胃中溶解，因此会促进其进入肠道吸收；对于某些酸性药物则相反。食物对不同药物在胃肠道中吸收影响不一。（延缓：如利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazide)、左旋多巴等；促进：如硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、克拉霉素）肠蠕动对药物吸收是必要的，适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解，有利于药物的吸收，但另一方面，蠕动加快又使一些溶解度小的药物或有特殊转运的药物，因其在肠内停留时间缩短，反而使其吸收不完全。③首过效应(firstpasseffect)：药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应首过效应大的药物，口服给药往往生物利用度很低，或个体差异大，难以获得满意的疗效。对于这类药物最好采取其它给药途径，避免首过效应。④肠上皮的外排机制近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白等外排系统，使得通过其它转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔，这也可能是多种药物生物利用度低的原因之一。⑤疾病有胃肠疾病的人往往药物吸收变异较大，这种变异与疾变的部位及严重程度无直接联系，故难以预测。⑥药物相互作用当两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物的吸收：（1）改变肠腔pH，使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度；（3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用；（6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。⑵药物在其他部位的吸收：①药物在口腔粘膜中吸收：药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。不经过肝脏而直接进入心脏，避免了肝脏的首过代谢。②药物在直肠粘膜中吸收：直肠给药仍然存在肝脏的首过效应可能性。另外直肠给药吸收不规则，剂量难以控制。③药物透皮肤吸收：皮肤可以简单地分为四个层次：角质层、生长皮层、真皮层和皮下脂肪组织。经皮吸收药物的主要屏障是角质层，一般认为，脂溶性强的药物，由于可以与角质层中脂质相溶，角质层屏障作用小，而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。对于一些局部外用药物可以考虑用皮肤吸收制剂,有时利用药物皮肤吸收特点,制成透皮吸收制剂,以达到缓释和控释目的。在制剂中增加促吸收剂，可以增加药物的透皮吸收作用，以达到全身用药的目的。④药物在肺部的吸收：药物吸收快，可避免肝肠分解，若用于肺部治疗，则可得到局部用的目的。但这种方式的缺点是药物的剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。⑤药物在眼部吸收：：1）简单、经济。2）避免肝首过效应。3）眼部刺激性。4）剂量损失。5）药物在眼部的停留时间短。⑥药物在鼻腔粘膜中吸收：对于许多分子量小于1000的药物吸收迅速有效，避免肝、胃肠的代谢。⑦药物在肌肉中吸收：肌肉注射给药也是常用的给药途径之一，水溶性药物注入肌肉后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位的血流速率。⑧药物在皮下部位吸收一般来说，皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效应。（二）分布(distribution)药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。1.组织血流速率，又称灌注速率（perfusionrate）药物从血液向组织分布的速率受到血流灌注速率和药物经膜扩散两个因素的影响。若药物是脂溶性小分子，则药物很容易通过组织细胞膜，或通过结构疏松的毛细管壁，此时扩散因素不是药物分布的限制因素，而组织血流灌注速率成为限制因素。2.膜扩散速率(membranediffusion-rate)许多药物进入血流后,快速分布到各组织,但往往难于进入到脑等具有生理性屏障的组织。药物进入这些组织必须通过相应的屏障。体内主要生理性屏障有血脑屏障（bloodbrain-barrier，BBB）、胎盘屏障（placentalbarrier）和血睾屏障(bloodtestisbarrier)等。药物透过这些屏障多以被动转运为主，往往取决于药物的脂溶性和解离度，膜扩散速率是主要限速因素。血脑屏障的特点：血脑屏障（BBB）是指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinalfluid)构成的屏障。主要的屏障是脑毛细血管内皮细胞构成的屏障。与其它组织不同的是脑毛细血管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运和胞饮转运。限制了一些极性大、电荷性高和大分子化合物通过血脑屏障进入脑内。脂溶性药物多数是通过被动转运进入脑内，其难易程度往往取决于脂溶性大小和分子大小。影响药物通过血脑屏障的因素：（1）药物的脂溶性：药物通过血脑屏障与脂溶性存在一阈值，脂溶性超过阈值，在一定的范围，随脂溶性增加，药物通透性线性增加，最后通透性达极值，即不再随脂溶性增加而增加。（2）分子量大小：（3）生理因素和病理因素：①渗透压：高渗透性溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内；某些疾病：如中风、惊厥、脑水肿等也会引起血脑屏障渗透性开放。②各种作用于中枢神经系统的药物或毒物：如化学致惊剂，金属离子铝和铅等可引起不可逆地BBB开放。③各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响血脑屏障的通透性。④炎症及其炎症介质通过各种机制促进BBB开放。（4）药物相互作用：某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。。如p-糖蛋白抑制剂环孢素A(cyclosporinA)通过抑制BBB上的P-糖蛋白功能，促进多种药物如柔红霉素（doxorubicin）、尼莫地平(nimodipine)等进入脑内。3.药物与血浆蛋白的结合：药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合，只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。因此结合型药物起着类似的药库作用。药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。这类贮库对于药物作用和维持时间长短有十分重要的意义。药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。①酸性药物主要与白蛋白结合；②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合。这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。当结合率大于0.9，表示高度结合；而低于0.2，则血浆蛋白结合很低。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。注意：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。（三）代谢(metabolism)药物代谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，又称为生物转化(biotransformation)。药物进入机体后主要以两种方式消除：①是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；②是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢是药物从体内消除的主要方式之一。⑴药物在体内的生物转化主要有两个步骤：第一步：称为Ⅰ相代谢反应，药物在这相反应中被氧化、还原或水解；催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶(P450)，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。第二步：称为Ⅱ相代谢反应，药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。①在上述的代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关键性步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。②药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四大类型，前三者属Ⅰ相代谢反应，结合反应属Ⅱ相代谢反应。⑵药物经生物转化后的活性变化：一般来说，药物在体内经过代谢转化后，极性增加，这有利于药物的排泄。但药物经生物转化后，其代谢物药理活性变化较为复杂，概括起来大致有下列几种变化：1．代谢物活性或毒性降低：多数药物经代谢转化后活性降低或失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，2．形成活性代谢物：许多药物在体内可以形成活性代谢物，其活性与母药相比大致有以下几种情况：①代谢物活性小于母药②代谢物的活性与母药相当③代谢物活性大于母药，如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的