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第五节疟原虫一．概述疟原虫是疟疾的病原体，疟疾是严重危害人体健康的一种寄生虫病，其流行遍及全世界，尤以亚非拉的热带亚热带地区尤为严重。目前已知的疟原虫种类有130多种，主要寄生于人和哺乳动物，少数可寄生于鸟类、爬行类。但能寄生于人体的疟原虫仅有四种：间日疟原虫常见恶性疟原虫常见三日疟原少见虫卵形疟原虫几例二．生活史疟原虫的生活史需要二个宿主：人和蚊。因而其发育过程可分成二个阶段：在人体内发育和在蚊体内发育。在人体内发育又可分为红细胞外期和红细胞内期。㈠在人体内发育：感染阶段是子孢子，子孢子是在蚊体内发育成熟并存在于蚊涎腺管中，当蚊叮咬时即可随涎液进入人体。红外期：子孢子进入人体后，约在血液中停留30分钟左右，然后陆续进入肝脏，并侵入肝细胞内发育，这过程即为红细胞外期。目前多数学者认为间日疟原虫的子孢子具有遗传学上不同的二个类型：速发型和迟发型。速发型子孢子进入肝细胞后，虫体由长形变成圆形，核开始分裂而形成一个红外期裂殖体，约经8天裂殖体分裂成许许多多圆形或椭圆形的小体，即裂殖子。最后使肝细胞破裂，裂殖子逸出并进入肝血窦，其中有部分被吞噬细胞消灭，而另一部分可进入红细胞。在红细胞内开始红细胞内期发育。相反，迟发型子孢子在进入肝细胞后却不马上发育，而是进入休眠状态，休眠时间长短视疟原虫种株不同而不同，然后才完成红外期裂体增殖。这也是作为感染不同种株疟原虫潜伏期不同以及复发间隔时间不同的原因。红内期：红外期裂殖子进入红细胞后，在红细胞内发育经由环状体（早期滋养体）、滋养体、裂殖体前期，发育到成熟裂殖体（内含12～24个裂殖子），最后胀破红细胞，裂殖子逸出，又侵入新的红细胞，又继续上面由环状体到裂殖体的发育过程。每循环发育一次称为一次生殖周期（或发育周期）。不同种的疟原虫生殖周期的长短是基本固定的：间日疟原虫和恶性疟原虫约需48小时，即隔天；三日疟原虫需72小时，隔2天。一般认为人类红内期疟原虫不可能再回到肝脏细胞内发育。配子体形成：在经几次裂体增殖后，部分裂殖子进入红细胞后则不再发育成环状体，而是沿着另一种形式——有性生殖世代发育成有性别区分的有性生殖前体，即雌雄配子母体。雌雄配子母体成熟后存留于血液中，在体内约可生存30～60天。在这期间如有机会被合适的蚊媒吸入，则可在蚊体内继续发育，否则将在血液中退化变性而终被吞噬细胞所消灭。另外，四种判寄生的红细胞时期不同，间日疟原虫和卵形疟原虫主要寄生于幼稚红细胞即网织红细胞。三日疟原虫多寄生于较衰老的红细胞，而恶性疟原虫则不分老幼寄生于各期红细胞。㈡在蚊体内发育血液中各期疟原虫随蚊叮咬进入蚊胃后，其他各期被消化，仅雌雄配子母体能存活并继续发育。雄配子体在几分钟内核即分裂成4～8块，发育成4～8个雄配子（也称小配子）。雌配子体的核进行染色体的减数分裂，发育成为不活动的圆形或椭圆形的雌配子（大配子）。雌雄配子即结合成合子，即所谓受精。合子在几小时内又形成香蕉状或腊肠状能活动的动合子。动合子可穿过蚊胃上皮细胞，在蚊胃弹性纤维膜下形成圆形的囊合子，或称卵囊。虫体核迅速分裂增殖，在卵囊内分化成为孢子细胞，最后发育为成熟的子孢子。每个卵囊可含成千上万个子孢子，每个蚊胃可形成数个至数十个卵囊。成熟的子孢子可从卵囊壁微孔逸出或由于卵囊破裂而进入蚊体腔，最后集中于涎腺内。当蚊子重新叮咬人时，子孢子即可随涎液而侵入新宿主，重又开始上面的循环过程。从上面生活史过程还可看到：人体内——裂体增殖，配子生殖准备——中间宿主蚊体内——配子增殖，孢子增殖——终末宿主另外，关于感染方式，除通过蚊媒叮咬传播外，输血也可能得感染。但此种感染与子孢子感染不一样，无红外期阶段，因而也不可能复发。三．形态间接疟原虫环状体：虫体大小约占红细胞1/3，核1个，胞浆淡蓝，被空泡挤压成月眉状，仿如宝石戒指。。滋养体：单核，胞浆多形态，活动，可见伪足，空泡明显，裂殖体前期：核2个以上，12个以下成熟裂殖体：小配子体：大配子体：恶性疟原虫：在外周血中仅见环状体和配子体。环状体：①环较小，约等于红细胞1/5。②一个红细胞内常可见多个虫体。③一个环可见两个核。小配子体：形如腊肠，大配子体：新月形，四．致病致病主要是由红内期阶段产生的。红细胞外期疟原虫对肝细胞有损害，但常无明显临床症状。下面分述其临床症状及发生机制。1．潜伏期：指从感染疟原虫到疟疾发作、症状出现之间的一段无症状时期。包括：⑴红细胞外期发育成熟时间。⑵红细胞内期无性体经几代的增殖使血中达到一定数量的疟原虫所需的时间。潜伏期时间由几天至几个月甚至1～2年。长短取决于：种株、感染量、机体免疫力、用药史等。2．典型的发作症状发作症状的发生主要是由于红细胞内期的疟原虫裂殖子胀破红细胞，裂殖子及疟原虫代谢产物、变性的红细胞碎片进入血液，作为抗原物质作用于机体，引起机体的反应所致。典型的发作症状可分为四期：前驱期：寒战期：发热期出汗期上述发作过后即经一段时间间歇，然后以重新出现症状。间歇时间长短与不同种的疟原虫红细胞内期裂体增殖周期（即发育周期）所需时间相一致：如此反复的呈周期性发作。3．再燃与复发：这二者虽临床表现相同，但机理上有区别。再燃：指疟疾发作停止后，如体内仍有少量残存的红内期疟原虫则在一定条件下可重新大量增殖起来而再次出现疟疾发作。是由红内期疟原虫发育而来。机理：1）疟原虫发生抗原变异，2）宿主免疫力降低。复发：指疟疾初发后，红细胞内期疟原虫已被消灭，而存在于红外期阶段的由迟发型子孢子发育而来的疟原虫，在肝细胞内经过或长或短的一段时间休眠后，开始发育并进入血液，再次出现原虫血症和疟疾发作。是由红外期迟发型子孢子发育而来。机理：子孢子休眠学说。不论再燃与复发，均与不同种株的疟原虫的遗传性有关：间日疟、卵形疟——有再燃，又有复发；恶性疟、三日疟——有再燃，无复发。4．贫血贫血是疟疾病人，尤其是反复感染的慢性疟疾病人常见的一种临床表现。贫血产生的机理：1）疟原虫寄生，大量破坏红细胞；2）巨噬细胞吞噬功能异常增强，不仅吞食被寄生的红细胞，也吞食正常红细胞。3）其他：红细胞生成障碍；免疫病理——抗原抗体复合物。5．脾肿大这是疟疾患者常见的一种体征脾肿大的原因：脾脏充血和巨噬细胞大量增生是主要原因。被发的患者在发作3～4天后即可产生充血性脾肿大。反复感染的慢性疟疾病人可因增生、疟色素大量沉着、纤维化而合脾脏明显肿大、变硬。6．凶险型疟疾指在流行区，尤其恶性疟流行地区，当疟疾暴发流行时，由于各种原因，如体质虚弱、延误诊治或用药不当等，使机体抵抗力锐减，致血液中原虫大量繁殖，出现高度原虫血症，而出现一些凶险症状甚至危及性命。常见的几种临床类型：1）脑型；2）肾功能急竭；3）重症贫血；4）胃肠型其中尤以脑型疟为最重要。脑型疟：主要症状：高热、抽搐、嗜睡、昏迷，过去病死率高。防治原则：及时诊断，正确治疗及尽快肃清血中原虫是防止脑型疟的关键。7．其他：疟性肾病——多见于三日疟。全身水肿、蛋白尿、高血压等表现。黑尿热——多见于恶性疟。表现为血红蛋白尿等严重症状。五．免疫疟原虫的免疫特点：1．先天性免疫：如：1）西非地区和美国黑人中Duffy血型阴性者不感染间日疟原虫。2）镰状红细胞贫血症对恶性疟原虫具有一定抵抗力或不感受性。2．获得性免疫指机体由于感染疟原虫后所产生的自动免疫，也包括被动的注射抗体（或含有抗体的血液）而获得的对疟疾的免疫。这种疟疾免疫有如下特点：1）存在种株的特异性：如对间日疟的免疫力仅作用于间日疟，而对恶性疟不起作用。2）还存在阶段特异性：即相同株不同发育阶段引起的免疫也分别作用其某一阶段3）维持时间不长，是一种带虫免疫。这种免疫可随着疟原虫在人体内消失而逐渐消失。但也将随着复发和反复感染而使免疫力逐步增强。如：4）免疫应答过程是通过体液免疫和细胞免疫，二个方面协同作用完成的。带虫免疫与免疫逃避：疟疾患者经过几次发作后，由于产生了免疫力而停止发作，此时患者血液中仍存在少量原虫，此现象称为带虫免疫。疟原虫能在宿主具有一定免疫力的情况下继续生长发育，这种现象称为免疫逃避。机理：①抗原变异；②细胞内寄生较隐蔽等。六．实验诊断1．病原检查：即血片检查：1）血片制作：厚、薄血片薄血片——疟原虫形态易识别，可鉴别虫种，但血量少，原虫数量少，易漏诊。厚血片——因取血量多，虫体集中，可提高检出率，但原虫形态改变，因细胞重叠，虫体皱缩，红细胞溶解。2）取血时间间日疟——发作后几小时，恶性疟——发作时采血为好血清学诊断方法2.免疫学检查循环抗体检查、循环抗原检查3.分子生物学检查技术：PCR技术和核酸探针七．流行（一）流行三环节1．传染源：病人、带虫者从生活史中得知，只有血中存在配子体的病人和带虫者才是感染性。2．传播途径：通过按蚊作媒介传播。3．易感者：不分男女老少都是易感者。一般来说，小孩比大人易感。（二）影响流行的因素：1．自然因素：自然因素是从影响蚊媒的种群数量和疟原虫在蚊体内发育二个方面进行的。主要因素有：1）温度：温度范围是22～28℃。最适温度：24～26℃。﹤15～16原虫在蚊体内发育停止；﹥30℃发育慢；﹥37℃数小时内死亡。2）雨量：水灾和干旱均可致流行。3）湿度：过分干燥不利于蚊发育繁殖。4）地形：地形不同，水体类型不同2．社会因素：这对疟疾流行关系甚大。社会的经济水平、文化卫生习惯、医疗保健制度、人口流动等均可影响疟疾传播和流行。八．防治原则防治疟疾目前提倡综合性防治措施，即：二灭一防（消灭传染源、消灭传播媒介、易感人群防护）。4．消灭传染源做好调查工作，治疗病人及带虫者。常用的抗疟药物，分二大类：1）杀裂殖体药物：为控制发作治疗药物，杀灭红内期裂殖体，如：氯喹啉、青蒿素。2）杀配子体药物：预防复发药物，既杀灭红外期疟原虫，也可杀灭红内期配子体，如伯氨喹啉。目前为提高疗效，防抗药性，多提倡联合用药。如氯喹伯氨喹啉合用，以达到根治。消灭传播媒介——灭蚊这是防治重要环节，但灭蚊又是一大课题。具体防制在昆虫章节讲述。5．防护易感者消极防护——纱窗、蚊帐、擦防蚊油等。积极防护——如①在流行区估计会引起暴发流行的季节，对易感人群作预防性服药。②疫苗研究。尚在研制之中。