苯佐卡因的合成.

苯佐卡因的合成二、实验原理苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。1、对硝基甲苯还原对甲苯胺乙酰化对甲基乙酰苯胺氧化对乙酰氨基苯甲酸酯化、水解对氨基苯甲酸乙酯2、对硝基甲苯氧化对硝基苯甲酸还原对氨基苯甲酸酯化对氨基苯甲酸乙酯3、2、对硝基甲苯氧化对硝基苯甲酸酯化对硝基苯甲酸乙酯还原对氨基苯甲酸乙酯三、实验方案与安全注意方法（一）主反应：CH3NO2Fe/HClNH2CH3NH2CH3+(CH3CO)2OCH3NHCOCH3+CH3COOHCH3NHCOCH3+2KMnO4+H2ONHCOCH3COOH+2MnO2+2KOH+H2O+CH3COOHNHCOCH3COOH+CH3CH2OHH2SO4NH2COOCH2CH3副反应：COOHNHCOCH3+KOHCOOKNHCOCH3+H2OH2SO4COOHNHCOCH3COOKNHCOCH3++KHSO4步骤：（1）对甲基苯胺的制备在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸（比重1.19）0.9ml。然后将9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在90℃进行1.5h[1]。还原反应完成后，加入0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法[2]蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析出[3]。产量：约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44～45℃。（2）对甲基乙酰苯胺的制备在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙醇-水重结晶[4]。产量：约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5℃。（3）对乙酰氨基苯甲酸的制备在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁[5]溶解于350ml水中。在500ml圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一[6]上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1～2h[7]，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后[8]，加10～15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤[9]。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出[10]。抽滤，滤饼用少量水[11]洗涤后压干，再用红外灯烘干。产量：约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5℃。（4）对氨基苯甲酸乙酯的制备[12]在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲酸于13ml95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸（比重1.84），投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1～1.5h。冷却，加水60ml，再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶[13]。产量：1～2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。注解：（1）若还原时间延长（例如放置过夜），产率可明显提高。（2）水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。（3）如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195–200℃馏分即为产品。（4）对甲基乙酰苯胺难溶于水（0。09g/100ml），可溶于醇（8.05g/100ml)，易溶于热醇。（5）高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：2KMnO4+H2O2KOH+2MnO2+3[O]2KMnO4+3H2SO4K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O]由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。（6）由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。（7）也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。（8）氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色。（9）反应生成的二氧化锰易成水合物（2MnO2.H2O)析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。（10）滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。（11）水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。（12）在本合成方法的4步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。（13）第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。方法（二）（１）对硝基苯甲酸的制备：反应：NO2COOHNO2CH3+Na2Cr2O7+4H2SO4+Cr2(SO4)3+Na2SO4+5H2O步骤：本实验采用机械搅拌装置[1]向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水，开启搅拌器。在滴液漏斗[2]中放30ml浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20～30分钟[3]）。硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热[4]，使反应混合物微微沸腾半小时[5]。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml冷水[6]，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解[7]。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶[8]，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。注解：（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。（7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH2Cr(OH)3+3Na2SO4而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：2Cr(OH)3+NaOHNaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。（8）本产品也可用升华法精制。（2）对硝基苯甲酸先还原后酯化。还原反应：COOHNH2Sn/HClNO2COOH.HClNH3.H2ONH2COONH4CH3COOHCOOHNH2步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约20～30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀[1]，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45~55ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性[2]乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品[3]，在空气中晾干后称重。产量：约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186℃熔融并分解。注解：（1）锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。（2）产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。（3）为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。酯化：COOC2H5NH2.H2SO4Na2CO3COOHNH2C2H5OHH2SO4NH2COOC2H5步骤：在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸[1]，混匀后投入沸石，水浴加热回流1～1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时[2]，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。产量：1～2g。注解：（1）加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。（2）加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。方法（三）（1）对硝基苯甲酸的制备：同方法2。（2）对硝基苯甲酸先酯化后还原COOC2H5NO2COOHNO2C2H5OHH2SO4酯化：步骤：在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌[1]，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内[2]，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。产量：2～3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57℃。注解：（1）必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。（2）如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。COOC2H5NO2NH2COOC2H5Fe+CH3COOH还原：在100ml三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，18ml水，1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，放冷，加入2g对硝基苯甲酸乙酯和18ml95%乙醇，搅拌下慢慢回流1.5~2小时，将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。注解：（1）用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。（2）在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。（3）滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。（4）水不宜加得太多。六、思考题1.氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？2.酯化反应为什么需要无水操作？3.铁酸还原反应的机理是什么？4试比较“先还原后酯化”与“先酯化后还原“的特点。【摘要】本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，以此来保护氨基，使其在第二步时不致于被氧化，然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基，因为反应产物是盐，所以加入盐酸使其水解，从而得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间，对每一步的产品进行称重和熔点测试，并对最后的产物——对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为91℃～92℃，颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最